一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种氟氯西林钠一水合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟氯西林钠（Flucloxacillin, Sodium)，化学名为（2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-l，2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双 环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠一水合物，分子式为C19H16ClFN3NaO 5S · H20,分子量493. 9,结构 式为：
氟氯西林钠是一种半合成的耐青霉素酶的异恶唑类青霉素，通过干扰细菌细胞壁粘肽 的生物合成达到抗菌作用，可有效对抗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素敏感的 金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌（化脓链球菌）、肺炎双球菌等所致感染。目前所用制备方 法都是以6-APA (即6-氨基青霉烷酸)为原料与氟氯酰氯或(其等价物)缩合成氟氯西林酸， 进一步在碱性条件下得到钠盐。
[0003] 专利文献CN101475578A公开了一种氟氯西林钠及其制备方法，先将N，Ν' -二苄 基乙二胺盐与氟氯西林酸成盐，然后再用离子交换树脂得到氟氯西林钠。该方法用到阳离 子树脂，存在生产效率低，不易大规模工业化等问题。专利文献CN102351882公开了另一种 氟氯西林钠的纯化方法，先将氟氯西林钠溶于水，加入有机溶剂萃取杂质后，水相加入碱土 金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠）进行处理，再经过中性氧化铝柱纯化，洗脱液减压浓缩 结晶得到氟氯西林钠，该方法操作过程复杂，需柱层析纯化，生产成本高，生产效率低，工艺 稳定性差，不易大规模工业化。专利文献CN102702227A公开了氟氯西林钠的合成方法，先 将6-ΑΡΑ与侧链氟氯酰氯在丙酮溶液中反应，然后将反应体系酸化，氟氯西林酸用有机溶 剂萃取，然后加入异辛酸钠成盐，析晶得到氟氯西林钠，该工艺需要使用大量的有机溶剂， 造成环境污染，同时生产成本高，且工艺稳定性差，产品质量难以保证。CN104402904公开 了一种混酐法制备氟氯西林钠的方法。专利文献CN102964356A公开的氟氯西林钠的合成 方法，6-APA溶于无机碱水溶液与现制(在有机胺催化下与POCl3反应生成酰氯)的氟氯酰氯 反应，反应结束后，调pH得到氟氯西林酸，该专利申请先用有机溶剂萃取出氟氯西林酸，然 后除去有机溶剂，再在醇/水条件下析出晶体，再加有机溶剂与异辛酸钠成盐得到氟氯西 林钠的一水物，该专利申请操作步骤繁琐，有机溶剂用量大，不利于环保，成本高，而且收率 仅为80%左右（两步终收率)，有待进一步提尚；而且，该专利的实施例都是实验室小试级别 的，在实际工业放大生产中，其产品纯度、收率等更低。
[0004] 总之，目前文献报道的合成方法，存在有机溶剂大量使用、成本高、污染大，操作繁 琐，收率不高等问题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于，针对上述问题，提供一种氟氯西林钠一水合物的合成方法，解 决现有方法存在的有机溶剂用量大、成本高、污染高、收率低的不足。
[0006] 本发明采用的技术方案是：一种氟氯西林钠一水合物的合成方法，包括以下步 骤： (1) 将6-APA加入水中，滴加碱液，调节pH至8. 0~9. 0,得到含6-APA的盐的第一反 应液； (2) 将3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯或其等价物分批加到步骤（1) 得到的第一反应液中进行酰化反应，反应结束后，得到第二反应液，向所述第二反应液中滴 加酸，调节PH至1. 5~3. 0,得到氟氯西林酸水溶液；所得的氟氯西林酸水溶液用有机溶剂 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到氟氯西林酸溶液； (3)将异辛酸钠溶解在有机溶剂中，配成异辛酸钠溶液，将得到的异辛酸钠溶液滴加 到步骤（2)中所得的氟氯西林酸溶液中，析出白色固体，控温析晶，过滤，干燥，得到氟氯西 林钠一水合物。
[0007] 其中，步骤（2)中的等价物是指酸酐等； 本发明的合成路线如下所示： m
* η 本发明以6-APA (6-氨基青霉烷酸）为起始原料，6-APA成盐后酰化，不分离中间体氟氯 西林酸，而是萃取后直接与异辛酸钠成盐。
[0008] 作为优选的技术方案，步骤（1)中： 所述碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的水溶液；所述碱液浓度为0. 5~ I. 5mol/L，滴加碱液的温度为0~20°C 〇
[0009] 作为进一步优选的技术方案，所述碱液为碳酸钠的水溶液。
[0010] 作为更进一步优选的技术方案，6-APA与碳酸钠的摩尔比为1:1. 0~1:1. 5。
[0011] 作为优选的技术方案，步骤（2)中： 所述酸为盐酸或稀硫酸，摩尔浓度浓度为1~2mol/L。
[0012] 作为优选的技术方案，步骤（2)中： 萃取氟氯西林酸水溶液时所采用的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙 酯、乙酸丁酯中的一种，6-APA与有机溶剂的重量比为1:10~30。
[0013] 作为进一步优选的技术方案，萃取氟氯西林酸水溶液时所采用的有机溶剂为乙酸 乙醋。
[0014] 作为优选的技术方案，步骤（3)中：溶解异辛酸钠的机溶剂与步骤（2)中用于萃取 氟氯西林酸水溶液的有机溶剂相同。
[0015] 作为优选的技术方案，步骤（3)中：6-APA与异辛酸钠的摩尔比为1:1. 0~ 1:1. 3,异辛酸钠摩尔浓度为1~2 mol/L〇
[0016] 作为优选的技术方案，步骤（3)中：所述析晶温度为0~20°C，析晶时间为2~5h。
[0017] 综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：采用水作为溶剂，与 传统工艺中使用混合溶剂相比，操作方便，反应条件温和，成本低，有效提高收率的同时，大 大降低了对环境的污染，节能环保，更加满足工业化大生产的要求。同时，本发明不分离中 间体氟氯西林酸，所得氟氯西林酸经有机溶剂萃取后，直接与异辛酸钠成盐，减少了分离步 骤及操作工艺，同时也减少了有机溶剂的使用量及次数，相对于专利文献CN102964356A，大 大减少了有机溶剂的排放量，降低了生产成本20%以上，收率可以达到90%以上（提高10% 以上)，显著地提高了经济效益和环保价值。
[0018]
【具体实施方式】
[0019] 下面对本发明作详细的说明。
[0020] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于 限定本发明。
[0021] 实施例1氟氯西林钠一水合物的制备 在反应瓶中加入100 g水，搅拌下加入20. 0 g 6-APA，降温至0~5 °C。称取10. 6 g 碳酸钠溶解在100 mL水中，配成I mol/L碳酸钠溶液；控温KTC以下，将碳酸钠溶液滴加 到反应瓶中，得6-APA钠盐水溶液； 将28.0 g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯分4批加入到反应瓶中， 加料时间控制为1小时。保温20~25 °C反应4小时；将I mol/L稀盐酸滴加到上述反应 液中，调节pH到2.5 ; 将400 g乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌，分液，分出乙酸乙酯相。乙酸乙酯相用200g 饱和食盐水洗涤，分液，再用20 g无水硫酸钠干燥30分钟；过滤，得氟氯西林酸的乙酸乙酯 溶液； 称取18.0 g异辛酸钠溶解于108 mL乙酸乙酯中，配成I mol/L异辛酸钠溶液；将异辛 酸钠溶液滴加到氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液中，滴毕，析出白色固体；降温至5~10 °C析 晶3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，50°C真空干燥，得氟氯西林钠一水合物41. 3g，