5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 在治疗高血压的药物中，沙坦类药物具有降压作用显著、副作用小且持久性好以 及安全性高等特点，自1994年洛沙坦在瑞典上市之后，撷沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦等沙 坦类药物相继上市，此类药物由于显著的治疗效果迅速占领抗血压药物市场。5_(4' -甲 基-[1，Γ-联苯]-2-基）-1氢-四唑是合成沙坦类药物的关键中间体，其合成工艺的改进 对整个沙坦类药物的发展具有非常重要的意义。
[0003] 目前国内外一般采用以下两种办法：一种是以腈为原料和叠氮钠为原料，用胺或 胺盐催化剂在有机溶剂中制备，该方法中的叠氮化钠很容易发生爆炸，且其和酸接触将产 生毒性极大的叠氮酸；另一种办法是采用叠氮锡中间体与腈反应，该方法产率比较高，但叠 氮锡属剧毒试剂，而且锡是重金属物质，往往会残留于终产品中。可以看出这些方法原料运 输及保管极为不便，在药物生产中也存在安全隐患。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、安全高效的5-(4' -甲基-[1，Γ -联 苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方法。
[0005] 本发明的技术解决方案是：
[0006] 一种5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方法，其特征是： 以2-羧基-4' -甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯 化亚砜后，其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物III ;产物III进一步与五氯化磷反应，以四氯 化碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物IV ;亚胺酰氯衍生物IV与水合肼发生取代反应，得到产物 V ;最后，产物V与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5-(4' -甲 基-[1，Γ -联苯]-2-基）_1氢-四唑；反应式：
[0007] V
1 〇
[0008] 2-羧基-4' -甲基联苯与氯化亚砜反应，氯化亚砜既作反应物，又作反应溶剂。
[0009] 亚胺酰氯衍生物IV与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。
[0010] 产物V与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的溶剂为乙 醇或醋酸。
[0011] 产物V与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后，加热至50°C以上继续反应两个小 时，脱去苯磺酰基得到最终产物。
[0012] 本发明反应条件温和、安全高效；避免使用4' -甲基-2-联苯腈为原料，创新性的 使用了 4' -甲基-2-联苯羧酸和苯磺酰胺为原料；避免了使用剧毒且易爆试剂的使用，安 全，便于生产管理；每一步产率都较高，副产物少，反应条件温和，且后处理简单。
[0013] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
【具体实施方式】
[0014] 中间体产物III的制备
[0015] 将2-羧基-4' -甲基联苯（106. 12g，0. 50mol)和氯化亚砜（500ml)置于反应瓶 中，开动搅拌回流反应3h后，减压蒸馏，除去多余的氯化亚砜，得到产物溶于乙腈（200ml); 将苯磺酰胺（78. 5g，0.5mol)溶于乙腈（500ml)中，搅拌下室温滴加（1)的产物，然后升温 至60°C反应5h。冷却后减压蒸出溶剂，将剩余物溶于氢氧化钠溶液（2000ml，0. 5mol/L)，用 400ml二氯甲烷分两次萃取除去不溶性有机物，分液，水层用盐酸调至pH = 1，析出固体抽 滤，烘干，用200ml无水乙醇重结晶，得到产物III 142. 25g(产率为81. 1% )。
[0016] IH NMR(400MHz, DMSO, ppm) δ ： 12. 28 (s, 1H), 7. 85 (m, 1H), 7. 83 (d, J = I. 4Hz, 1H)，7· 53 ~7.77(m，4H)，7.46(m，lH)，7.42(dd，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.35(m，lH)，6. 96 (d，J = 8. 1Hz，2H)，6· 89 (d，J = 8. 1Hz，2H)，2· 33 (s，3H)。
[0017] 中间体IV的制备
[0018] 将化合物III (70. 2g，0.20mol)置于反应瓶中，加入200ml四氯化碳，搅拌溶解， 然后加入五氯化磷（49. 92g，0. 24mol)，加热回流反应6h。反应物冷却至室温后滴加水 (200ml)淬灭，分液，有机层干燥，减压除去溶剂，剩余物加入二氯甲烷（50ml)溶解，然后滴 入到正己烷（2000ml)中，析出白色固体，过滤，烘干，得白色固体（66. 9g，产率90. 6% )。
[0019] IH NMR(400MHz, DMSO, ppm) δ ： 12. 28 (s, 1H), 7. 86 (m, 1H), 7. 84 (d, J = I. 2Hz, 1H)，7· 55 ~7· 82 (m, 4H)，7· 31 ~7· 51 (m, 3H)，6· 95 (d, J = 8. 0Hz, 2H)，6· 88 (d, J = 8· 0Hz，2Η)，2· 27 (s，3Η)。
[0020] 中间体V的制备
[0021] 将化合物IV (36. 6g，(λ lmol)置于反应瓶中，加入200ml乙腈，搅拌溶解后室温滴 加水合肼（25g，0. 5m〇l)，加料完毕后继续反应半个小时，减压除去大部分溶剂后加入二氯 甲烷（200ml)，搅拌下加水（300ml)，静置，分液，有机层干燥，减压除去溶剂，干燥，得到白 色固体（35. 3g，96. 8% )。
[0022] lHMMR(400MHz，DMS0，ppm)S:10.15(s，lH)，7.64(d，J = 7.2Hz，2H)，7.42~ 7. 58 (m，4H)，7. 27 ~7. 40 (m，4H)，7. 22 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 15 (d，J = 7. 8Hz，1H)，4. 94 (s， 2H)，2. 29 (s，3H) 〇
[0023] 5_(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑（I )的制备
[0024] 将化合物V (18. 25g，0. 05mol)置于反应瓶中，加入IOOmL乙酸，搅拌溶解，室温 下滴加亚硝酸钠（4. 14g，0.06m〇l)水溶液10mL，滴加完毕后继续室温反应lh，然后加热 至60°C反应2h。将反应液倒入600mL水中，析出固体，过滤后将滤饼转移至氢氧化钠溶液 (100ml，0. 5mol/L)中，充分搅拌后过滤，滤液用盐酸调至pH = 1，析出固体过滤，干燥得白 色固体（10. 68g，9L 5% )。
[0025] IH NMR(400MHz，CDC13，ppm), δ :lL〇2(s，lH)，8.31(d，J = 7.7Hz，1Η)，7·66 ~ 7. 50 (m, 2H) , 7. 41 (d, J = 7. 2Hz, 1H) , 7. 30 (d, J = 7. 9Hz, 2H) , 7. 17 (d, J = 7. 9Hz, 2H), 2. 45 (s, 3H)；
[0026] MS (ESI)，m/z :237. 1149 [M+H]+，calcd:237. 1140。
【主权项】
1. 一种5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方法，其特征是：以 2-羧基-4' -甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯化 亚砜后，其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物III ;产物III进一步与五氯化磷反应，以四氯化 碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物IV ;亚胺酰氯衍生物IV与水合肼发生取代反应，得到产物 V ;最后，产物V与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5-(4' -甲 基-[1，Γ -联苯]-2-基）_1氢-四唑；反应式：2. 根据权利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方 法，其特征是：2_羧基-4' -甲基联苯与氯化亚砜反应，氯化亚砜既作反应物，又作反应溶 剂。3. 根据权利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方 法，其特征是：亚胺酰氯衍生物IV与水合肼发生取代反应的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁 醇。4. 根据权利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方 法，其特征在于：产物V与亚硝酸钠发生环合反应所用的酸为醋酸、盐酸或硫酸，所用的溶 剂为乙醇或醋酸。5. 根据权利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-基）-1氢-四唑的合成方 法，其特征是：产物V与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合后，加热至50°C以上继续反应两 个小时，脱去苯磺酰基得到最终产物。
【专利摘要】本发明公开了一种5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑的合成方法，以2-羧基-4’-甲基联苯为原料，与过量氯化亚砜在回流条件下反应，减压除去多余的氯化亚砜后，其对苯磺酰胺进行酰化反应得到产物Ⅲ；产物Ⅲ进一步与五氯化磷反应，以四氯化碳作溶剂，得到亚胺酰氯衍生物Ⅳ；亚胺酰氯衍生物Ⅳ与水合肼发生取代反应，得到产物Ⅴ；最后，产物Ⅴ与亚硝酸钠在酸性条件下发生环合及苯磺酰基离去反应，得到5-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-2-基)-1氢-四唑。本发明反应条件温和、安全高效。
【IPC分类】C07D257/04
【公开号】CN104892535
【申请号】CN201510298757
【发明人】王巧纯, 龙中柱, 金伟群, 宋应峰
【申请人】启东东岳药业有限公司, 华东理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月3日