泰妙菌素的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种兽用原料药的化学合成方法，具体涉及一种合成泰妙菌素的方 法。
【背景技术】
[0002] 泰妙菌素的化学结构如下所示：
[0003]
[0004] 泰妙菌素是十大兽用抗生素之一，其抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要抗革 兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪密螺旋体痢疾等 有较强的抑制作用；对支原体的作用强于大环内酯类药物。泰妙菌素在动物体内吸收迅速， 血药浓度高，体内分布广，且残留较低。它主要被用于防治鸡慢性呼吸道病、猪支原体肺炎、 放线菌性胸膜肺炎和密螺旋体性痢疾等。在低剂量使用时，可以促进动物生长，提高饲料利 用率。该药已在全球广泛使用，并被推荐为控制猪支原体感染的首选药物，市场需求量大。
[0005] 泰妙菌素是一种半合成化合物，是以高等真菌侧耳属Pleurotus mutilus担子菌 发酵得到的截短侧耳素为原料进行化学衍生而成。通常是先将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯 反应得对甲基苯磺酸截短侧耳素酯（CN 103450057 A);该酯再与二乙氨基乙硫醇反应得到 泰妙菌素 （CN 103450060 A)，其合成路线如下所示：
l〇〇〇7j 此万y云仔仕的王安in」题是反应迓桎甲必需使用併格咼、η味难闻、乜难赆头的二 乙氨基乙硫醇，限制了泰妙菌素的生产。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述泰妙菌素合成方法存在的问题，提供一 种环境友好、成本低、操作简便的泰妙菌素合成方法。
[0009] 解决上述技术问题所采用的技术方案由以下步骤组成：
[0010] 1、向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯（B)的甲基异丁基酮溶液中加入对甲基苯磺酸 截短侧耳素酯摩尔量I. 0~1. 3倍的硫脲，50~100°C反应0. 5~3小时，再加入对甲基苯 磺酸截短侧耳素酯摩尔量0. 05~0. 5倍的焦亚硫酸钠和质量0. 5~2倍的蒸馏水，50~ 100°C反应0.5~3小时，除去水层，得硫代截短侧耳素（D)的甲基异丁基酮溶液，其反应路 线如下所示：
[0011]
[0012] 2、向步骤1得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液中加入二乙氨基乙烷衍 生物的盐（E)、碱和蒸馏水，其中二乙氨基乙烷衍生物的盐、碱的加入量分别为步骤1中对 甲基苯磺酸截短侧耳素酯摩尔量的I. 0~1. 4倍、0. 5~3. 0倍，蒸馏水的加入量为步骤1 中对甲基苯磺酸截短侧耳素酯质量的0. 5~4倍，20~100°C反应0. 5~4小时，除去水层， 减压浓缩至干，得到泰妙菌素（A)，其反应路线如下所示：
[0013]
[0014] 上述步骤2中，所述的二乙氨基乙烷衍生物的盐为二乙氨基乙烷衍生物的盐酸 盐、氢溴酸盐或硫酸氢盐，具体如二乙氨基乙烷衍生物的盐为2-二乙氨基-1-氯乙烷盐 酸盐、2-二乙氨基-1-溴乙烷氢溴酸盐、对甲基苯磺酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐、甲磺 酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐、2-二乙氨基-1-氯乙烷硫酸氢盐中的任意一种。
[0015] 上述步骤2中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0016] 本发明的有益效果如下：
[0017] 1、本发明在合成泰妙菌素的过程中避免了使用气味难闻的二乙氨基乙硫醇，而通 过硫代截短侧耳素与二乙氨基乙烷衍生物的盐发生亲核取代反应生成泰妙菌素。
[0018] 2、本发明在硫代截短侧耳素的制备中采用甲基异丁基酮为溶剂，直接利用由截短 侧耳素与对甲基苯磺酰氯反应生成的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液，不 经分离在其中进行硫代截短侧耳素的合成反应；得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶 液不经分离进而直接用于与二乙氨基乙烷衍生物的盐反应生成泰妙菌素。整个过程不需进 行各步生成物的分离与溶剂更换，使泰妙菌素合成的整个过程变得非常方便。
[0019] 3、本发明在泰妙菌素的生成反应中，利用廉价的氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂， 在含水条件下进行反应，使过程具有操作简单、成本低的优点。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些 实施例。
[0021] 下面实施例中对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液是直接利用由截 短侧耳素与对甲基苯磺酰氯反应生成的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液， 具体方法为：将151. 40g(0. 4mol)截短侧耳素、87. 70g(0. 46mol)对甲基苯磺酰氯加入2L 圆底烧瓶中，并加入900mL甲基异丁基酮和30.0 mL质量分数为40 %的NaOH水溶液，在60 °C 下搅拌1小时，然后加入400mL蒸馏水，搅拌10分钟，分液，得到含213. 07g(0. 4mol)对甲 基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液。
[0022] 实施例1
[0023] 1、向含213. 07g(0. 4mol)对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液中加 入31.97g(0.42mol)硫脲，60°C下搅拌反应1.5小时，再加入30.42g(0. 16mol)焦亚硫酸 钠、120g蒸馏水，90°C下回流1小时，分液，除去水层后得到硫代截短侧耳素的甲基异丁基 酮溶液。
[0024] 2、向步骤1得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液中加入 92. 93g(0. 54mol)2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐、21. 60g(0. 54mol)Na0H、240g 蒸馏水，60°C 下搅拌2小时，除去水层，有机层减压浓缩至干，得到泰妙菌素170. 24g，总收率为86. 2%。
[0025] 实施例2
[0026] 在实施例1的步骤2中，所用的2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐用等摩尔的2-二 乙氨基-1-溴乙烷氢溴酸盐替换，其他步骤与实施例1相同，得到泰妙菌素162. 74g，总收率 为 82.4%。
[0027] 实施例3
[0028] 在实施例1的步骤2中，所用的2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐用等摩尔的2-二 乙氨基-1-氯乙烷硫酸氢盐替换，其他步骤与实施例1相同，得到泰妙菌素159. 89g，总收率 为8L0%。
[0029] 实施例4
[0030] 在实施例1的步骤2中，所用的2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐用等摩尔的对甲基 苯磺酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐替换，其他步骤与实施例1相同，得到泰妙菌素168. 54g，总 收率为85. 3%。
[0031] 实施例5
[0032] 在实施例1的步骤2中，所用的2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐用等摩尔的甲磺 酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐替换，其他步骤与实施例1相同，得到泰妙菌素162. 54g，总收率 为 82. 3%。
【主权项】
1. 一种泰妙菌素的合成方法，其特征在于它由以下步骤组成： (1) 向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液中加入对甲基苯磺酸截短侧耳 素酯摩尔量I.O~1. 3倍的硫脲，50~100°C反应0. 5~3小时，再加入对甲基苯磺酸截短 侧耳素酯摩尔量〇. 05~0. 5倍的焦亚硫酸钠和质量0. 5~2倍的蒸馏水，50~100°C反应 0. 5~3小时，除去水层，得硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液； (2) 向步骤（1)得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液中加入二乙氨基乙烷衍生 物的盐、碱和蒸馏水，其中二乙氨基乙烷衍生物的盐、碱的加入量分别为步骤（1)中对甲基 苯磺酸截短侧耳素酯摩尔量的I. 〇~1. 4倍、0. 5~3. 0倍，蒸馏水的加入量为步骤（1)中 对甲基苯磺酸截短侧耳素酯质量的0. 5~4倍，20~100°C反应0. 5~4小时，除去水层， 有机层减压浓缩至干，得到泰妙菌素。2. 根据权利要求1所述的泰妙菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤（2)中，二乙氨 基乙烷衍生物的盐为二乙氨基乙烷衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸氢盐。3. 根据权利要求1或2所述的泰妙菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤（2)中， 二乙氨基乙烷衍生物的盐为2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐、2-二乙氨基-1-溴乙烷氢溴 酸盐、对甲基苯磺酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐、甲磺酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐、2-二乙氨 基-1-氯乙烷硫酸氢盐中的任意一种。4. 根据权利要求1所述的泰妙菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤⑵中，碱为氢 氧化钠或氢氧化钾。
【专利摘要】本发明公开了一种泰妙菌素的合成方法，该方法先将由截短侧耳素得到的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯转化为硫代截短侧耳素，然后将其与二乙氨基乙烷衍生物的盐反应生成泰妙菌素。本发明操作简便，成本低廉，对环境友好，泰妙菌素的总收率可达到80％以上，适用于泰妙菌素的工业化生产。
【IPC分类】C07C319/14, C07C323/52
【公开号】CN104892476
【申请号】CN201510231192
【发明人】李宝林, 李凡石, 李本浩, 刘敏, 刘娟
【申请人】陕西师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月7日