一种3位取代的苯甲酰基-β-环糊精的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3位取代的苯甲酰基- β -环糊精的制备方法，属于精细化工。
【背景技术】
[0002] 环糊精是一种重要的主体化合物，它具有轴对称性的截锥形环状低聚糖结构，根 据其所含有α-1，4-吡喃葡萄糖单元数量（6, 7, 8)的不同相应的命名为α-，β-，γ-环糊 精。环糊精分子空腔是疏水性的（弱极性），而外表面则是亲水性的（强极性）。通过修饰 或者制备主-客体包合物，使含有环糊精结构的自组装体被应用于分子识别、药物传输、凝 胶和微反应器等领域。
[0003] 20世纪90年代末，Bugler等和Ravoo等先后对环糊精主体进行了疏水性修饰， 即在天然环糊精的主面和次面引入疏水性结构单元（如杯芳烃和烷基链等），合成了第一 类"超分子环糊精两亲分子"，并利用这些新化合物自组装得到了胶束、囊泡和纳米管等超 分子自组装结构。这证明了环糊精衍生物在超分子领域的应用价值。1994年，Hao等人利 用直接反应的方法，将1.0 g苯甲酰氯溶于IOOmL乙腈，加入到溶有6. 5gf3 -环糊精、0. 3g氢 氧化钠的水溶液中反应，得到2位与3位混合的苯甲酰基-β -环糊精衍生物，其中2位取 代产率为8%，3位取代的产率为16%。该方法制备2位取代的β-环糊精衍生物虽然方法 简便，但是副产物多且产率低。
【发明内容】
[0004] 针对现有制备3位取代的苯甲酰基- β -环糊精产率低，副产物多的现状，本发明 提供一种3位取代的苯甲酰基-β -环糊精的制备方法。本发明包括2位苯甲酰基-β -环 糊精的制备和2位苯甲酰基-β -环糊精向3位苯甲酰基-β -环糊精转换两个步骤。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] 一种3位取代的苯甲酰基-β -环糊精的制备方法，包括步骤如下：
[0007] (1)取碳酸钾和β -环糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF)水溶液中得混合溶液； 所述的碳酸钾、β-环糊精、Ν，Ν-二甲基甲酰胺（DMF)的质量比为（1~10) :(1~10) : (5~ 25)；
[0008] (2)按质量比（1~10) : (20~30)将苯甲酰氯溶于Ν，N-二甲基甲酰胺（DMF)中， 在0~100°C条件下，在1~5h内滴加至步骤（1)所得混合溶液中，滴加过程中加入碱溶 液维持溶液pH在9~11之间；所述的苯甲酰氯与β -环糊精的质量比为（1~10) : (1~ 10);
[0009] (3)滴加完成后，用酸溶液中和步骤（2)所得溶液至中性；
[0010] ⑷减压蒸馏，蒸干步骤⑶所得溶液，在20~60°C下真空干燥4~8h，得粗产 品；
[0011] (5)将步骤⑷所得粗产品加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中搅拌均勾，减压抽滤 得滤液；
[0012] (6)在0~100°C下，减压浓缩步骤（5)所得滤液至饱和，搅拌下缓慢滴加无水丙 酮，得白色沉淀，减压抽滤，取固体得2位苯甲酰基-β-环糊精（2-Βζ-β-⑶）；
[0013] (7)将2位苯甲酰基-β -环糊精溶于甲醇水溶液中，加入柱层析硅胶，所述的2位 苯甲酰基-β-环糊精与柱层析硅胶的质量比为（0.5~1.5) :1 ;
[0014] 搅拌0. 5~2h，减压抽滤，将滤液减压蒸干，得3位取代的苯甲酰基-β -环糊精 (3_Βζ_ β _CD)〇
[0015] 根据本发明，优选的，步骤（1)中所述的碳酸钾、β-环糊精、Ν，Ν-二甲基甲酰胺 (DMF)的质量比为（3~8) : (3~8) :(10-20)，更优选6. 63 :6.81 :14 ;所述的Ν，N-二甲基 甲酰胺（DMF)水溶液中N，N-二甲基甲酰胺（DMF)与水的体积比为（10~20) : (35~45)， 更优选15 :40。
[0016] 根据本发明，优选的，步骤（2)中苯甲酰氯与N，N_二甲基甲酰胺（DMF)的质量比 为（3~8) : (22~28)，更优选6. 75 :24 ;所述的碱溶液为氢氧化钾溶液。
[0017] 根据本发明，优选的，步骤（3)中所述的酸溶液为盐酸。
[0018] 根据本发明，优选的，步骤（4)中减压蒸馏的压力为70~80mmHg，蒸干温度为 55 ~65?。
[0019] 根据本发明，优选的，步骤（5)中粗产品与N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的质量比为 (7 ~14) : (40 ~50)。
[0020] 根据本发明，优选的，步骤（6)中减压浓缩的压力为70~80mmHg。步骤（6)得到 的 2-Βζ- β -CD 中混有部分 3-Βζ- β -CD。
[0021] 根据本发明，优选的，步骤（7)中所述的2位苯甲酰基-β-环糊精与甲醇的质 量比为（1~7) : (10~15)，所述的2位苯甲酰基-β -环糊精与柱层析硅胶的质量比为 (0·8 ~1. 2) :1〇
[0022] 本发明的原理：
[0023] 在3-Βζ-β -⑶中，苯环背离β -⑶（β -环糊精）的空心中轴处于空腔外部；但在 2-Βζ-β-CD中，苯环受到富电的环糊精空腔的吸引作用而伸入空腔内部，从而降低了酯基 的C-O键的键能。另外，在柱层析硅胶（主要成分为Si0 2, Lewis酸）的作用下，2-Βζ-β-⑶ 的酰基0原子与表面缺电子的Si原子配位，使酯基上C原子的正电性增强。这有利于3-0Η 上0原子上的孤对电子进攻2-Βζ-β -⑶的醋基C原子，形成六元环并五元环的稳定构型中 间体，接着发生分子内醋交换反应生成分子结构更稳定、基态能量更低的3-Βζ-β -CD。
[0024] 反应机理如下：
[0025]
【主权项】
1. 一种3位取代的苯甲酰基-e -环糊精的制备方法，包括步骤如下： (1) 取碳酸钾和e-环糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF)水溶液中得混合溶液；所述 的碳酸钾、环糊精、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的质量比为（1~10) :(1~10) :(5~ 25)； (2) 按质量比（1~10) : (20~30)将苯甲酰氯溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中，在 0~100°C条件下，在1~5h内滴加至步骤（1)所得混合溶液中，滴加过程中加入碱溶液维 持溶液PH在9~11之间；所述的苯甲酰氯与0-环糊精的质量比为（1~10) :(1~10); (3) 滴加完成后，用酸溶液中和步骤（2)所得溶液至中性； (4) 减压蒸馏，蒸干步骤（3)所得溶液，在20~60°C下真空干燥4~8h，得粗产品； (5) 将步骤（4)所得粗产品加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中搅拌均匀，减压抽滤得滤 液； (6) 在0~KKTC下，减压浓缩步骤（5)所得滤液至饱和，搅拌下缓慢滴加无水丙酮，得 白色沉淀，减压抽滤，取固体得2位苯甲酰基-0 -环糊精； (7) 将2位苯甲酰基-0 -环糊精溶于甲醇水溶液中，加入柱层析硅胶，所述的2位苯甲 酰基-0-环糊精与柱层析硅胶的质量比为（0.5~1.5) :1 ; 搅拌0. 5~2h，减压抽滤，将滤液减压蒸干，得3位取代的苯甲酰基-0 -环糊精。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述的碳酸钾、0-环糊 精、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的质量比为（3~8) : (3~8) :(10-20)。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述的N，N-二甲基甲酰 胺（DMF)水溶液中N，N-二甲基甲酰胺（DMF)与水的体积比为（10~20) : (35~45)。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中苯甲酰氯与N，N-二甲基 甲酰胺（DMF)的质量比为（3~8) : (22~28);优选的，所述的碱溶液为氢氧化钾溶液。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中所述的酸溶液为盐酸。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4)中减压蒸馏的压力为70~ 80mmHg，蒸干温度为55~65°C。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5)中粗产品与N，N-二甲基甲 酰胺（DMF)的质量比为（7~14) : (40~50)。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中减压浓缩的压力为70~ 80mmHg〇
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7)中所述的2位苯甲酰 基-0-环糊精与甲醇的质量比为（1~7) : (10~15)。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7)中所述的2位苯甲酰 基-0-环糊精与柱层析硅胶的质量比为（0.8~1.2) :1。
【专利摘要】本发明涉及一种3位取代的苯甲酰基-β-环糊精的制备方法，步骤如下：(1)取碳酸钾和β-环糊精于DMF溶液中；(2)将苯甲酰氯溶于DMF中，滴至步骤(1)所得混合溶液中，维持溶液pH在9～11；(3)滴加完成后，中和步骤(2)所得溶液至中性；(4)减压蒸馏，蒸干步骤(3)所得溶液，干燥，得粗品；(5)将粗品加入DMF中搅拌均匀，减压抽滤得滤液；(6)浓缩滤液至饱和，滴加丙酮，得沉淀，抽滤，得2-Bz-β-CD；(7)将2-Bz-β-CD溶于甲醇溶液中，加入柱层析硅胶，搅拌，抽滤，滤液蒸干，即得。本发明先制备出2-取代中间产物，再通过“自转化”生成3-取代产品，经济、简便、选择性强。
【IPC分类】C08B37-16
【公开号】CN104877046
【申请号】CN201510226085
【发明人】鲁卓群, 郝爱友, 李啟, 谷锦阁
【申请人】山东大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月6日