7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法

文档序号:8553461阅读:326来源:国知局
7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域,涉及具有抗肿瘤活性的7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合 物及其制备方法,以及含有它们的抗肿瘤药物组合物。具体地说,涉及5-(5-卤代-2-氧 代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b]吡啶-3-亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺类 化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多靶点酪氨酸激酶抑制剂是近年来抗肿瘤领域的研宄热点,目前已有数 个优秀品种获准上市,多个候选物处于临床或临床前研宄阶段(J Shenyang Pharm Univ. 2011,28, 1005 ;Chinese J Org Chem. 2011,31,1595)。
[0003] 作为第一个被美国FDA批准上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,舒尼替 尼(Sunitinib)对多种实体瘤显示明确的抑瘤活性(Chin J New Drugs Clin Rem. 2007, 26, 474),其临床适应症为对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和 转移性肾细胞癌。本品对其他实体瘤的研宄目前处于II和/或III期临床试验阶段。遗 憾的是,舒尼替尼已有耐药性的报道。
[0004]
【主权项】
1. 式(I)所示化合物及其药用盐, 其中:
X代表氟、氯、溴; R代表同时含有二个Ci~C 3-烷基的仲胺基,其中二个烷基是相同的,或者是不同的, 或者R代表环胺基。
2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物及其药用盐,其特征在于,其化合物为: a、 (Z)-N-[2-(二甲胺基)乙基]_5_ (5-氟 _2_ 氧代-1,2-二氢-3H-P比略[2, 3_b] [!比 啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; b、 (Z)-N-{2-[甲基(乙基)胺基]乙基}-5-(5_氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯 [2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; c、 (Z)-N-[2_(二乙胺基)乙基]-5-(5-氯 _2_ 氧代-1,2-二氢-3H-P比略[2, 3_b] [!比 啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; d、 (Z)-N-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b]吡 啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; e、 (Z)-N-[2_(二乙胺基)乙基]-5-(5-溴 _2_ 氧代-1,2-二氢-3H- P比略[2, 3_b] [!比 啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; f、 (Z) -N-[2- ( P比略烧-1-基)乙基]_5_ (5-氟 _2_ 氧代-1,2-二氢-3H- P比略[2, 3_b] 吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; g、 (Z) -N- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5- (5-氯-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b] 吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; h、 (Z) -N- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5- (5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b] 吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; i、 (Z)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b] 吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; j、 (Z)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2, 3-b] 吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; k、 (Z)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯 [2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺; L、(Z)-N-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-5-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯 [2, 3-b]吡啶-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺。
3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物及其药用盐,其特征在于,所述药用 盐,包括与无机酸,如盐酸、硫酸形成的盐,与有机酸,如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草 酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐,以及氨基酸,如 丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐或与磺酸,如甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。
4. 一种制备权利要求1或2所述式(I)化合物及其药用盐的方法,其特征在于,其包括 如下步骤: 在质子溶剂中加入碱,于室温到l〇〇°C,式(II )化合物和式(III)化合物进行缩合反 应0. 5~10小时,得式⑴化合物, 其中:
X、R的定义同权利要求1。
5. 根据权利要求4所述式(I)化合物及其药用盐的制备方法,其特征在于,所述的质子 溶剂选自水、醇或醇-水混合溶剂;所述的碱选自三乙胺、吡咯烷、哌啶、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
6. 含有权利要求1或2所述式(I)所示化合物及其药用盐在制备治疗实体瘤和非实体 瘤的药物中的应用。
7. 根据权利要求6的应用,其特征在于,所述实体瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、 卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、头颈癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、骨癌和脑癌;所 述非实体瘤指白血病。
8. 含有权利要求1或2所述式(I)所示化合物及其药用盐的药物组合物。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,含有药物上可接受的载体。
10. 根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,制备成任何可药用的剂型。
【专利摘要】本发明涉及式(I)所示7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物,其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗肿瘤药物组合物。更具体地讲,本发明涉及的7-氮杂吲哚啉-2-酮类化合物,其在母核的5-位取代基是卤素,3-位取代基是含有各种胺基甲酰基的2,4-二甲基吡咯-5-亚甲基,其与同类抗肿瘤药物-舒尼替尼相比,具有更加优越的抗肿瘤活性。
【IPC分类】A61K31-496, A61K31-4545, A61P35-02, C07D471-04, A61K31-437, A61P35-00
【公开号】CN104876928
【申请号】CN201510229131
【发明人】刘明亮, 郭慧元, 王明华, 夏桂民, 李林虎, 王春兰, 沈伟艺, 陈仕洪
【申请人】浙江司太立制药股份有限公司, 中国医学科学院医药生物技术研究所
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月7日
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