具有抗肿瘤活性的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗肿瘤活性药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的 4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 嘧啶是一类由2个氮原子和4个碳原子构成的含有共扼二键的六元杂环，嘧啶环 的2, 4, 5, 6位均可以发生取代反应，生成相应的取代嘧啶类化合物。尽管嘧啶在自然界中 并不存在，但是嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质，广泛存在于人体及生物体 内，如核酸中最常见的形成DNA和RNA的五种碱基中的三种即是嘧啶的衍生物：胞嘧啶、胸 腺嘧啶和尿嘧啶。在农药和医药中，含嘧啶环的化合物也占有很重要的地位。含嘧啶杂环 的农药除了在杀虫、杀菌和除草三大领域起着重要作用外，还在植物生产调节剂等方面有 着广泛作用，而含嘧啶杂环的医药主要集中在抗病毒和抗肿瘤方面，如5-氟尿嘧啶、伊马 替尼等。4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶是一种含有巯基的嘧啶环类化合物，具有抗白血病、抗甲 状腺肿大、抗真菌、抗肿瘤和抗结核菌生长等作用，在医学上具有潜在的应用前景，同时可 以用作金属缓冲剂或电镀添加剂（化学与生物工程，2007，10: 77-78)。另外，已经报道 巯基嘧啶可以和许多过渡金属形成单齿或双齿配合物，以及形成稳定的四元环螯合物或通 过N、S原子与三个金属原子形成簇配合物，这些金属配合物也同样具有生物活性，能产生 抗菌、抗惊厥和抗痉挛的作用（Inorg. Biochem.，1997，65(3): 207-217)。
[0003] 2001年，Meldal和Sharpless分别独立发现了铜催化叠氮化物端基炔类化合物的 加成反应（CuAAC)，该反应具有原料易得，反应操作简单，条件温和，产物收率高，立体选择 性好，产物易纯化、反应后处理及产物分离简单方便等特点。1，2, 3-三氮唑基团在化学以及 医药领域具有十分重要的地位，许多含有1，2, 3-三氮唑环结构的化合物，因具有很好的生 理活性而被开发成各种药物。例如：β -内酰胺抗生素他唑巴坦，它是继克拉维酸、舒巴坦 两种抑制剂之后的第三种应用于临床的内酰胺酶抑制剂。此外，"点击反应"后生成的 氮杂唑基团具有芳香环的稳定性，不易分解，可耐受强酸、强碱，并能在多种氧化还原条件 下保持稳定（J. Org. Chem.，2003，68: 5381-5383)。
[0004] 超临界流体萃取技术的兴起虽然只有数十年时间，但由于这种技术的优越性能和 良好的应用前景，许多科研人员进行了广泛深入的研宄，现已初步实现工业化，成为超临界 流体技术中最成熟、应用最广泛的一种。临界流体具有类似气体的扩散性及液体的溶解能 力，同时兼具低黏度，低表面张力的特性，使得超临界流体能够迅速渗透进入微孔隙的物 质。因此用于萃取时萃取速率比液体快速而有效，尤其是溶解能力可随温度、压力和极性而 变化。超临界流体作为反应介质主要有：超临界H 2O和超临界CO2作为溶剂的化学反应。研 宄超临界流体化学反应现已成为开发绿色化学最为活跃的项目，特别是超临界CO 2。超临界 CO2的最大优点是无毒、不可燃及廉价等。二氧化碳在超临界的状态下，性质会发生变化， 其密度近于液体，粘度近于气体，扩散系数为液体的100倍，因而具有惊人的溶解能力。超 临界二氧化碳的临界温度是31. 26°C，临界压强是7. 3MPa，可操作性强，超临界条件容易满 足。将超临界技术应用于化学发应，不仅可以使反应体系物料接触更充分、有效碰撞增加， 也更契合"绿色化学"的主题。
【发明内容】
[0005] 本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、反应迅速且节能环保的具有抗肿 瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法。
[0006] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗肿 瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化合物的制 备方法，其特征在于：以4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类化合物
【主权项】
1. 具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化 合物的制备方法，其特征在于：以4,6_二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类化合物 J原料，以铜丝为催化剂，以超临界流体为反 /
应溶剂，在超临界反应装置中反应制得4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化合 U /'·-\ 物，其结构通式
其中取代基R为Cl、CH3、NO2、Br或F中的一种 或多种，取代基R为苯环上的邻位、间位或对位。
2. 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮 唑类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：称取4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类 化合物、叠氮化合物和催化剂铜丝置于超临界反应装置中，于60-80°C反应0. 5-2h，反应完 毕后用二氯甲烷将反应体系从超临界反应装置中溶出，然后用镊子取出催化剂铜丝，旋除 溶剂，柱层析纯化得到4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类化合物。
3. 根据权利要求1或2所述的具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧 啶-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶 端基炔类化合物是以丙酮为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶和溴丙炔 为原料反应制得的，其中4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶、溴丙炔和缚酸剂碳酸钾的摩尔比为 1:2. 5:2〇
4. 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮 唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮唑类 化合物的制备过程中4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类化合物、叠氮化合物和催化剂铜丝 的摩尔比为 1:1-2:0. 11-2. 18。
5. 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮 唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂是从铜线中抽出的铜丝。
6. 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的4, 6-二甲基-2-巯基嘧啶-1，2, 3-三氮 唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的超临界流体为超临界二氧化碳流体。
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，属于抗肿瘤药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以4,6-二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类化合物和叠氮化合物为原料，以铜丝为催化剂，以超临界流体为反应溶剂，在超临界反应装置中反应制得4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物。本发明将超临界流体技术应用于合成4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的过程中，不仅减少了反应溶剂的使用，而且使化学反应更加迅速、节约时间、降低能耗、绿色环保，在“click”步骤中使用的催化剂为电线中的细铜丝，分离催化剂时只需用镊子取出即可，操作极其简单且可循环多次使用。
【IPC分类】C07D403-12, A61P35-00
【公开号】CN104876913
【申请号】CN201510248696
【发明人】姜玉钦, 何兴, 赵亚茹, 李兴丰, 郭妞, 薛载坤, 王雪伟, 李言言, 徐桂清, 李伟
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月18日