苯并呋咱衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体的说，是苯并呋咱衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤严重威胁人类健康，临床上肿瘤治疗方法有外科手术法、化学药物治疗、 放射性治疗，其中，化学治疗法已经成为肿瘤治疗的重要手段。目前，临床常用的抗肿瘤药 物主要有烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素等，但存在毒性大及远期 疗效差等不足。因此，研宄开发新结构类型抗肿瘤化合物，具有重要的理论意义。
[0003] 含氮杂环化合物的结构与嘌呤、嘧啶等碱基的结构类似，具有较好的生物体内环 境相容性，在新药研发方面有广泛的应用前景。经系统文献调研发现，不同取代的（1-氧化） 苯并呋咱具有一定抗肿瘤活性，4- (4-甲基哌嗪基)-7-硝基-1-氧化苯并呋咱（XI-006)能 够抑制MDMX的表达，激活p53,是一类保持肿瘤抑制基因活性的潜在抗肿瘤的代表化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于，提供一种苯并呋咱衍生物。
[0005] 本发明的目的在于，还提供一种苯并呋咱衍生物的制备方法，以进一步探索、丰富 该类化合物抗肿瘤活性的构效关系。
[0006] 本发明的目的在于，还提供一种苯并呋咱衍生物的用途，能够抑制肿瘤细胞的生 长，具有良好的抗肿瘤活性。
[0007] 本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现： 作为本发明的第一方面，一种苯并呋咱衍生物，其特征在于，对苯并呋咱结构中的1，4， 5,6, 7位进行修饰得到苯并呋咱衍生物，
【主权项】
其中：
1. 一种苯并呋咱衍生物，其特征在于，所述苯并呋咱衍生物的结构式如下：
η选自O或1 ; X :选自氢，硝基； Y :选自氢，硝基；且X与Y可以同为氢；可以一个为氢，一个为硝基；但不能同为硝基； Z :选自氢，哌啶基（当Y为硝基时，Z不为哌啶基)，吗啉基，&取代胺基（
且Z与S至少一个为氢或者硝基；且X，Y，Z与S不能同时为氢。
2. 根据权利要求1所述的苯并呋咱衍生物，其特征在于，所述烷基为1-7个碳原子的烷 基，所述羟基烷基为羟甲基，羟乙基，或羟丙基。
3. 根据权利要求1所述的苯并呋咱衍生物，选自A类4-胺基-7-硝基苯并呋咱；B类 5_胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱；C类5-胺基-6-硝基苯并呋咱；D类5-胺基-4-硝 基-1-氧化苯并呋咱；E类5-胺基-4-硝基苯并呋咱。
4. 一种如权利要求1所述的苯并呋咱衍生物的制备方法，其特征在于，将苯并呋咱与 取代基供体在溶剂中加热搅拌反应，对苯并呋咱结构中的1，4，5，6，7位进行衍生化制 得。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物为4-胺基-7-硝基苯并呋咱，反应路线如下： 4
S 所述苯并呋咱衍生物的制备包括以下步骤： (al)制备2，6-二氯亚硝基苯，简称中间体（2): 将2，6-二氯苯胺（1)与过氧化氢在冰醋酸中加热搅拌48 h，制备2，6-二氯亚硝基 苯（2); (a2)制备4-氯苯并呋咱，简称中间体（3): 中间体（2)在二甲基亚砜中与叠氮化钠100°C下搅拌0. 5 h，后升温至120°C继续反应 0. 5 h，生成4-氯苯并呋咱（3); (a3)制备4_氣_7_硝基苯并咲咱，简称中间体（4): 中间体（3)在浓硫酸中与硝酸钠加热搅拌0.5 h，生成4-氯-7-硝基苯并呋咱（4); (a4)制备4-胺基-7-硝基苯并呋咱（5): 中间体（4)与各种取代胺在无水乙醇中室温下搅拌3 h，生成4-胺基-7-硝基苯并呋 咱（5)〇
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物为5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱，反应路线如下：
所述苯并呋咱衍生物的制备包括以下步骤： (bl)制备1，5_二氣_2，4_二硝基苯，简称中间体（7): 将2，4-二氯硝基苯（6)在冰浴下缓慢滴入发烟硝酸中，后升温至50°C继续反应12 h， 生成1，5-二氯-2，4-二硝基苯（7); (b2)制备1-氯_5_胺基-2，4-二硝基苯，简称中间体（8): 将中间体（7)与各种取代胺于无水乙醇中加热回流8 h，生成1-氯-5-胺基-2，4-二 硝基苯（8); (b3)制备1-叠氮-5-胺基-2，4-二硝基苯，简称中间体（9): 将中间体（8)与叠氮钠在二甲基亚砜中室温反应1.5 h，生成1-叠氮-5-胺基-2， 4-二硝基苯（9); (b4)制备5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱（10): 将中间体（9)用适量甲苯溶解，80°C反应5 h，生成5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱 (IO)0
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物为5-胺基-6-硝基苯并呋咱，反应路线如下：
(cl)制备5-胺基-6-硝基苯并呋咱（11): 将5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱（10)以适量甲苯溶解，加入三苯基膦，80°C反应 3 h，生成5-胺基-6-硝基苯并呋咱（11)。
8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物为4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱，反应路线如下：
(dl)制备4-氯-2-硝基叠氮苯，简称中间体（13): 向4-氯-2-硝基苯胺（12)中加入乙酸、浓硫酸，搅拌至全溶，(TC下加入亚硝酸钠，反 应完全后加入叠氮钠，室温继续反应，生成4-氯-2-硝基叠氮苯（13); (d2)制备6-氯-1-氧化苯并呋咱，简称中间体（14): 将中间体（13)用适量甲苯溶解，80°C反应，生成6-氯-1-氧化苯并呋咱（14); (d3)制备4-硝基-5-氯-1-氧化苯并呋咱，简称中间体（15): 将中间体（14)加入浓硫酸中，置于冰浴中，缓慢滴加发烟硝酸与浓硫酸混合液，继续反 应4 h生成4-硝基-5-氯-1-氧化苯并呋咱（15); (d4)制备4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱（16): 将中间体（15)用乙醇溶解，缓慢滴加各种取代胺的无水乙醇溶液，室温反应4 h，生成 4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱。
9. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物为4-硝基-5-胺基苯并呋咱，反应路线如下：
(el)制备5-氯苯并呋咱，简称中间体（17): 将中间体（14)与亚磷酸三乙酯加入乙醇中，加热回流，生成中间体5-氯苯并呋咱 (17)； (e2)制备5_氣_4_硝基苯并咲咱，简称中间体（18): 将中间体（17)加入浓硫酸中，(TC下缓慢滴加发烟硝酸与浓硫酸混合液，生成 5_氯-4-硝基苯并呋咱（18); (e3)制备4-硝基-5-胺基苯并呋咱（19): 将中间体（18)用乙醇溶解，缓慢滴加各种取代胺的无水乙醇溶液，室温反应2 h，生成 4-硝基-5-胺基苯并呋咱。
10. 权利要求1化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，公开了一种苯并呋咱衍生物及其制备方法和用途。本发明对苯并呋咱结构中的1,4,5,6,7位进行衍生化得到苯并呋咱衍生物。苯并呋咱衍生物的结构通式如下：本发明化合物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35-00, C07D413-04, C07D271-12
【公开号】CN104876887
【申请号】CN201510125389
【发明人】孟庆国, 杜广营, 谭文娟, 杨帆, 柴晓云, 刘兴东, 朱伟伟, 白国静, 徐阳荣, 王文智, 杨静静, 李新利, 蔡艺, 张晰月
【申请人】烟台大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年3月23日