一种盐酸氯米帕明中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 盐酸氯米帕明中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氯米帕明（又称盐酸氯丙咪嗪，化学名为3-氯-5-(3-二甲氨基丙基）-10， Il-二氢-5H-二苯并（6, 5)氮杂卓盐酸盐）是由瑞士诺华公司研发的一种三环类抗抑郁 药，其主要作用是阻断中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，能有效改善抑郁 及焦虑症状，亦能起到镇静和抗胆碱作用，该药于1989年12月获得FDA批准上市，商品名 为ClomipramineHC1，1993年9月我国卫生部批准北京诺华制药的氯米帕明在国内上市， 中文商品名为安拿芬尼。
[0003] 目前，国内并未有明确的制备盐酸氯米帕明的专利和文献报道，据现有资料分析， 一种较为普遍的制备方法是以N-乙酰基亚氨基二苄为起始原料，经过硝化反应、还原反 应、重氮化反应和消除反应，得到目标中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄（I)。
【主权项】
1. 一种盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄（I)的合成方法。
其特征在于所述制备方法如下步骤：N-乙酰基亚氨基二苄（II)与氯化试剂在催化剂、 缚酸剂存在下，在溶剂中发生取代反应制得盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二 节⑴。
2. 根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应中原 料N-乙酰基亚氨基二苄与氯化试剂的投料摩尔比为1 : 0.5-2。
3. 根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应中氯 代试剂为氯化亚砜、二（三氯甲基）碳酸酯、苯甲酰氯、草酰氯。
4. 根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的催 化剂为：四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵四丁基硫酸氢铵。
5. 根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的缚 酸剂为：碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或氢氧化钠，优选碳酸钾。
6. 根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的溶 剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷。
7. 根据权利要求4所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的温 度为：0-15°C。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸氯米帕明中间体，即结构式如式(I)所示的N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄的合成方法，所述的N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)是以结构如式(II)所示的N-乙酰基亚氨基二苄为原料与氯化试剂在催化剂、缚酸剂存在下，在溶剂中发生取代反应制得。本发明与现有技术相比，收率较高、工艺简洁、操作安全可靠、绿色环保，适合工业化生产，促进该原料药的经济技术发展。
【IPC分类】C07D223-22
【公开号】CN104876870
【申请号】CN201510312137
【发明人】袁跃华, 陆惠刚, 龚利锋, 顾晔, 殷屹峰, 钱振青, 周小军
【申请人】江苏同禾药业有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月31日