α晶型高乌甲素及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及稳定的a晶型高乌甲素及其制备方法，属于医药化工技术领域。
【背景技术】
[0002] 高乌甲素（Lappaconitine)，其化学名称为（Ia，14a，16 0 )-20-乙 基-1，14,16-三甲氧乌头烷-4,8,9三醇-4-2-(乙酰氨基）苯甲酸酯，具有式 I所示的化学结构，在我国作为非成瘾性镇痛药生产使用。高乌甲素具有强效镇痛作用，镇 痛效果相当于吗啡，其镇痛作用是普通镇痛药氨基比林的7倍，与杜冷丁相当，且镇痛效果 维持时间更长，更是曲马多的替代品种。临床证明高乌甲素局部麻醉作用等同于可卡因，作 用持久；高乌甲素神经传导阻滞作用是可卡因的5. 25倍，是普鲁卡因的13倍，且高乌甲素 浸润麻醉作用远远强于普鲁卡因和可卡因。同时高乌甲素还具有高度安全性，无成瘾性、致 突变和致癌作用，对免疫系统也无蓄积、刺激，变态反应以及毒性作用等临床优势。经临床 应用证明，在规定的用法与用量范围内，使用高乌甲素无一例中毒病例发生。临床还证实高 乌甲素对各种发热有显著的解热作用，其解热作用优于氨基比林，降温作用等同于阿司匹 林等西药。
[0003] 晶型（crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。 同一药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面）性 质可能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研宄也是新药研宄中的 重要内容之一。目前还没有高乌甲素晶型研宄与高乌甲素晶型专利的有关报道。
【主权项】
1. a晶型高乌甲素，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末 衍射在 9.6±0.2。，10.2±0.2。，16.5±0.2。，16.9±0.2。，19.0±0.2。，19.3±0.2。 处有特征峰。 2. a晶型高乌甲素，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末 衍射在 9.6±0.2°，10.2±0.2°，12.3±0.2°，13.7±0.2°，16.5±0.2°，16.9±0.2°， 19.0±0.2°，19.3±0.2°，25.4±0.2° 处有特征峰。 3. a晶型高乌甲素，其特征在于：使用Cu-K a辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉 末衍射在 5.6±0.2°，6.0±0.2°，9.4±0.2°，9.6±0.2°，10.2±0.2°，11.2±0.2°， 12. 0±0. 2°，12. 3±0. 2°，13. 7±0. 2°，15. 2±0. 2°，16. 5±0. 2°，16. 9±0. 2°， 17.4±0.2 °，18.2±0.2 °，19.0±0.2 °，19.3±0.2 °，19.8±0.2 °，20.5±0.2 °， 21.5±0.2 °，22.4±0.2 °，24.1±0.2 °，25.1±0.2 °，25.4±0.2 °，25.9±0.2 °， 26.4±0.2°，27.0±0.2°，29.2±0.2°，29.6±0.2°，31.1±0.2°，42.0±0.2° 处有特 征峰。
4. 根据权利要求3所述的a晶型高乌甲素，其特征在于：a晶型高乌甲素使用Cu-K a 辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射具有如图1所示的图谱。
5. 根据权利要求1-3任意之一所述a晶型高乌甲素，其特征在于：所述a晶型高乌 甲素的差示扫描量热分析检测结果显示在231 土 2°C处有尖锐的熔解吸热峰。
6. 权利要求1-3任意之一所述a晶型高乌甲素的制备方法，其特征在于包括以下步 骤： (1) 将高乌甲素粗品加入到乙腈和其他溶剂的混合液中，加热溶解； (2) 将步骤（1)所得有机溶剂溶液降温至析晶温度，自然析晶； (3) 过滤，干燥，得晶体形式的a晶型高乌甲素； 所述其他溶剂选自C1-5的饱和直链或支链醇、酯、酮、醚及C4-6的环醚中的一种或多 种。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：其他溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：乙腈与其他溶剂的体积比为1: 0. 1-10〇
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述析晶温度为0-20°C，析晶时间为 l-12h〇
10. 权利要求1-3所述a晶型高乌甲素在制备高纯度a晶型高乌甲素中的用途，其特 征在于：将IOg高乌甲素无定型粗品加热溶于体积比为1:0. 5的250ml乙腈-乙醇溶液，降 温析晶，抽滤，干燥，得到高纯度的a晶型高乌甲素，其中，所述高纯度是指其HPLC纯度在 99. 7%以上，单个杂质含量在0. 1%以下。
【专利摘要】本发明公开了α晶型高乌甲素及其制备方法，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.6±0.2°，10.2±0.2°，16.5±0.2°，16.9±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°处有特征峰。本发明α晶型高乌甲素具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99.7%以上，单个杂质含量在0.1%以下，制备方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，适合规模化生产。
【IPC分类】C07D221-22
【公开号】CN104876866
【申请号】CN201510217463
【发明人】梁承远, 王学川, 张选军, 宋慧慧, 王楠, 王兰, 周军辉, 罗宇
【申请人】陕西科技大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月4日