一种阿卡他定中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种组胺Hl受体拮抗剂一一阿卡他 定（Alcaftadine)的关键中间体[4-(1-甲基哌啶）][2-(1-苯乙基-IH-咪挫-)]甲酮制 备方法。
【背景技术】
[0002] 阿卡他定（Alcaftadine)，商品名：Lastacaft,是卫康制药（Vistakon Pharmaceuticals)开发的一种新型组胺Hl受体诘抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性 结膜炎引起的瘙痒，于2011上市。
[0003] 关于阿卡他定的合成路线主要为专利文献W01992022551报道的合成工艺，其工 艺有一关键中间体I，即[4-(1-甲基哌啶）][2-(1-苯乙基-IH-咪唑-)]甲酮，中间体I的 结构式如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种如结构式I所述的阿卡他定中间体--[4- (1-甲基哌啶）][2- (1-苯乙 基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法，其特征在于：制备阿卡他定中间体I的原料包括如结构 式II所述的N-甲基-4-哌啶甲酸酯； 结构式I
结构式II 结构式II中R为直链或支链烷烃或苄基，烷烃中碳原子数为1-12。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：烷烃中碳原子数为1-6。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：烷烃选自-ch3、-ch2ch3、-ch 2ch2ch3、-ch(c H3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-C (CH3) 3、戊基、异戊基、己基、环己基。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：阿卡他定中间体I由N-甲基-4-哌啶甲 酸酯与与苯乙基咪唑缩合反应得到。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：缩合反应在碱性物质存在下完成，碱性物 质包括有机锂试剂、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾等。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：有机锂选自正丁基锂、二异丙胺基锂 (LDA)〇
7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：缩合反应在有机溶剂存在下完成，有机溶 剂选醚类溶剂，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚。
8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：缩合反应温度为-20--100°C。
【专利摘要】本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮制备方法，该方法是以N-甲基-4-哌啶甲酸酯作为原料，在碱性条件下与苯乙基咪唑缩合反应得到。本发明方法简化了合成工艺，减少了三废，且原料及试剂价廉易得，收率高，更适宜工业化生产。
【IPC分类】C07D401-06
【公开号】CN104860920
【申请号】CN201510177651
【发明人】宁东波, 朱毅, 陈彦, 陈国华
【申请人】武汉武药科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月15日