具有不同取代基的哌啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种具有不同取代基的哌啶的制备方法，其提供较以往哌啶制法具安 全性及降低污染的方法取得哌啶。
【背景技术】
[0002] 哌啶（piperidine)，其化学名为六氢吡啶，室温下为无色发烟液体，有类似氨、胡 椒的刺激性气味，广泛应用在有机合成，尤其是药物合成中。因此哌啶于医药应用上是非常 重要的一个中间体，目前已成功应用于医药组合物有：抗呕吐药、抗组织胺药、精神类用药 或抗癌用药。
[0003] 但目前针对哌陡的制备方法，Muhammed Irfan等人（Continuous Flow Hydrogenation of Functionalized Pyridinesj European Journal of Organic C hemistry，Vol. 2009, Issue9, pagesl327 - 1334)揭不一种将异烟喊酸甲酯（methyl isonicotinate)为起始原料，在30巴（bar)压力下进行氢化反应，所使用的催化剂为钮碳 催化剂（Pd/C)、钼碳催化剂（Pt/C)或铑碳催化剂（Rh/C);而所使用溶剂为乙酸（H0AC)，同 时使用温度为80°C，因此该方法须在高温及高压下进行，故有安全性的考量，另外所使用乙 酸作溶剂污染性较大，且利用昂贵的钼碳催化剂不符合经济效益。
[0004] 另有文献（Josue Alfaro-Lopez et al.，Journal of Medicinal Chemistry, 19 99，Vol.42，p5359-5368)也指出以异哌陡酸（isonipecotic acid)为起始原料溶于甲醇 中，并添加氯化亚砜（SOCl2)于常温下反应，可制得异哌陡酸甲酯（methyl isonipecotate， MINP)。但此制备方式的起始原料价格较为昂贵，故不符合经济效益。另有研究（C. A. Grob and Ε· Renk, Helvetica Chimica Acta, 1954, Vol.37，pagesl672_1680)是以异烟喊酸 (isonicotinic acid)为起始原料，以雷尼镍（Raney nickel)为催化剂，于180°C及压力 116大气压（atm)下反应，最后以甲醇及浓盐酸制得异哌啶酸甲酯；然上述方法需于高温及 高压下进行氢化反应，基于安全考量不宜商业化。
[0005] 此外，也有研究（ROBERT E. LYLE et al.，Journal of Organic Chemistry, 1955, V ol.20，pagesl761_1765)是利用异烟碱酸甲酯（methyl isonicotinate)为起始原料，在亚 当斯催化剂（Adam's catalyst)下进行氢化反应，以制备异哌陡酸甲酯，但其所使用二氧化 钼（PtO2)价格昂贵，也不符合经济效益。
[0006] 是以，目前制备哌啶或其衍生物的过程中免不了使用高温高压的反应步骤、污染 性高的有机溶剂或昂贵的起始原料等，因此存在着制备生产成本高、制备过程的安全性及 环境污染等问题。故如何有效的制备哌啶或其衍生物，且克服上述问题，为目前相关产业欲 解决的难题。
【发明内容】
[0007] 本发明揭示两种不同取代基的哌陡（piperidine)的制备方法，包含：（1)异哌陡 酸甲酯的制备：藉由异烟碱酸甲酯（methyl isonicotinate)为起始原料，其价格较为便 宜，与溴化苄进行反应以取得一吡啶盐（化合物B)，再以硼氢化钠（NaBH4)破坏其芳香环， 以取得甲基1-苄基-3, 6-二氢-2氢-吡啶-羧酸，最后以氢化反应即可完成异哌啶酸甲 酯（methyl isonipecotate，MINP)制备，且本发明于安全性考量为前提下，进行氢化反应时 是以10%钯碳催化剂（Pd/c)，在甲醇水溶液下，及常温常压的环境进行反应；及（2)4-哌啶 甲醇（4-piperidine methanol, 4-PM)的制备：以异烟碱酸醇（isopyridiol)为起始原料， 并与溴化苄进行反应，反应成一吡啶盐化合物（化合物E)，再以硼氢化钠破坏其芳香环，以 取得（1-苄基-3, 6-二氢-2氢吡啶-4-基）甲醇，最后以氢化反应即可取得4-哌啶甲醇。 上述制备方法可避免如先前文献中所使用高温高压、昂贵的二氧化钼（PtO 2)作为催化剂， 或使用乙酸做为溶剂等问题
[0008] 此外，上述两种具有不同取代基的呱啶的制备方法中，该异烟碱酸醇可由该 异烟碱酸甲酯与硼氢化钠于甲醇溶剂下反应取得；而该（1-苄基-1，2, 3, 6-四氢吡 P定-4-基）甲醇（（l-benzyl-l，2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)methanol)亦可由该 1-苄基-1，2, 3, 6-四氢批陡 _4_ 羧酸甲酯（methyll-benzyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridi ne-4-carboxylate)与红错进行反应而得。因此，该异哌陡酸甲酯的制备步骤中化合物可 转化为4-哌啶甲醇的制备步骤中化合物，接续进行后续4-哌啶甲醇的反应步骤。是以， 本发明以三个步骤便可制得目前医药组合物中的重要中间体哌啶的衍生物，且经由工业界 的生产方法，包括萃取、分离及纯化已可少量制得，其产率约60%。本发明所制备的异哌啶 酸甲酯（MINP)符合医药中间体的规格，其外观为白色粉末，纯度为99%。故本发明所制备 具有不同取代基的哌啶可进一步应用于医药组合物、动物饲料或食品的制备，其中该医药 组合物包含抗呕吐药（如美托哌丙嗪（metopimazine)、匹喊马嗪（pipamazine))、抗组织 胺药（酮替芬（ketotifen)、透非纳丁（terfenadine)、阿扎他定（azatadine)、非索非那定 (fexofenadine))、精神类用药（如伊潘立酮（iloperidone)、利坦色林（ritanserin)、理思 培酮（risperidone)、多奈哌齐（donepezil))、抗癌用药（凡德他尼（vandetanib))或其他 以哌啶为中间体的化合物或药物。
[0009] 本文中所用的术语"一"、"一个"及"该"意指"一个或多个"，此术语仅为了叙述方 便及给予本发明的基本观念。此叙述应被理解为包括一种或至少一种，且除非明显地另有 所指，表示单数时亦包括复数。
[0010] 本文中的用语"或"其意同"及/或"。
[0011] 本发明提供一种制备式1化合物的方法
【主权项】
1. 一种制备式1化合物的方法 包含：将式2化合物
进行氢化反应，其中R为COOR1或R2-OH,其中所述R1为C nH2n+1，且R2为CnH2n，而η为1 至6的整数。
2. 如权利要求1的方法，其中所述η为1至3的整数。
3. 如权利要求1的方法，其中所述R为3-C00&或4-COORi。
4. 如权利要求1的方法，其中所述R为3-R2-OH或4-R2-OH。
5. 如权利要求1的方法，其中所述氢化反应进一步包含一催化剂，其中所述催化剂为 钯碳催化剂。
6. 如权利要求1的方法，其中所述式2化合物是由式3化合物
与还原剂反应而得。
7. 如权利要求6的方法，其中所述式3化合物是由式4化合物
与溴化剂反应而得。
8. 如权利要求7的方法，其中所述溴化剂为溴化苄。
9. 如权利要求1的方法，其中所述式2化合物包含式2-1化合物或式2-2化合物，
其中所述式2-2化合物是由所述式2-1化合物与氢化物还原剂反应而得。
10. 如权利要求9的方法，其中所述氢化物还原剂为二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸 钠。
11. 如权利要求7的方法，其中所述式4化合物包含式4-1化合物及式4-2化合物，
其中所述式4-2化合物是由所述式4-1化合物与还原剂反应而得。
12. 如权利要求6或11的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。
【专利摘要】本发明涉及一种式1的制备方法，包含：将式2化合物进行氢化反应，其中R为COOR1或R2-OH，其中该R1为CnH2n+1，且R2为CnH2n，而n为1至6的整数。
【IPC分类】C07D211-22, C07D211-02, C07D211-62
【公开号】CN104860870
【申请号】CN201410066440
【发明人】施凯翔, 丁文中, 刘清维, 林惠英
【申请人】欧美嘉股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月26日