新型的类神经酰胺化合物其及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的类神经酰胺（pseudo-ceramide)化合物及其制备方法。更 特别地，本发明涉及三羟甲基氨基甲烷衍生物的新型类神经酰胺化合物、其异构物、其药学 上可接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物、以及新型类神经酰胺化合物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 神经酰胺（ceramides)是构成皮肤角质层的细胞间脂质的主要成分之一，用来防 止因蒸发而引起的水份的过多流失并维持角质层的结构。角质层可作为屏障以保护底层组 织免于受到来自外在环境的有害物质或微生物的侵害。当已分化的角质细胞从角质层脱落 时，角质的细胞间脂质会形成薄片状结构，从而有助于维持皮肤的基本功能。细胞间脂质是 由神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸等成分组成，且这些成分之中，已知神经酰胺在角质层的 水份保留与屏障功能上扮演着重要角色。已知角质层中的神经酰胺含量的减少会提高水份 蒸发并使各种皮肤疾病恶化。此外，已知藉由外部补充神经酰胺可使由皮肤老化或外在刺 激造成角质层中的神经酰胺含量减少的皮肤恢复至正常状态。因此，已针对含有神经酰胺 的各种天然动物和植物产品进行了研宄。然而，由于天然神经酰胺不易萃取且因成本高昂 而不适合商业化等因素，故而难以大规模生产天然神经酰胺。此外，由于天然神经酰胺在各 种溶剂中的溶解度低，使得化妆产品中的天然神经酰胺含量受到限制，天然神经酰胺展现 的效果有限。因此，必须研宄并开发出能仿效天然神经酰胺且具有增强物理性质的类神经 酰胺，该等类神经酰胺能解决天然神经酰胺的缺点并能商业化生产。
【发明内容】
[0003] 技术问题
[0004] 本发明涉及提供一种新型的类神经酰胺化合物及其制备方法，该类神经酰 胺化合物具有增进的稳定性、溶解度和皮肤保湿能力，其中，在三羟甲基氨基甲烷 (tris(hydroxymethyl)aminomethane)中引入脂肪酸。
[0005] 技术方案
[0006] 在一总的方面，本发明提供如化学式1所示的新型的类神经酰胺化合物、其异构 体、其其药学上可接受的盐、其前体药物、其水合物（hydrate)或其溶剂合物（solvate):
[0007] 【化学式1】
[0008]
【主权项】
1. 一种如化学式1所示的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、 其前体药物、其水合物或其溶剂合物： 【化学式1】
其中，&及R2分别独立地为含有或未含有羟基取代基的C 9-(：23饱和或不饱和脂肪链。
2. 根据权利要求1所述的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、 其前体药物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，&及R2分别独立地为含有或未含有羟基 取代基的(^-(：17饱和或不饱和脂肪链。
3. 根据权利要求1所述的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、 其前体药物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，&及1?2分别独立地选自CnH 23、C13H27、 C15H31、C17H35、C17H31 及 C 17H33。
4. 根据权利要求1所述的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、 其前体药物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述新型的类神经酰胺化合物、其异构 体、其药学上可接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物为被脂肪酸取代的三羟甲基 氨基甲烷。
5. 根据权利要求1所述的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、 其前体药物、其水合物或其溶剂合物，其特征在于，所述新型的类神经酰胺、其异构体、其药 学上可接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物选自十六酸2-十六酰氨基-3-羟 基-羟甲基-丙酯、十二酸2-十二酰氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙酯、十四酸3-羟基-2-羟 甲基-2-十四酰氨基-丙酯、十八酸3-羟基-2-羟甲基-2-十八酰氨基-丙酯、十八酸 2_十二酰氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙酯、十八酸3-羟基-2-羟甲基-2-十四酰氨基-丙 酯、十四酸3-羟基-2-羟甲基-2-十八酰氨基-丙酯、十二酸3-羟基-2-羟甲基-2-十八 酰氨基-丙酯、十八碳-9-烯酸3-羟基-2-羟甲基-2-十八碳-9-烯酰氨基-丙酯、 十八碳-9, 12-二烯酸3-羟基-2-羟甲基-2-十八碳-9, 12-二烯酰氨基-丙酯、10-羟 基-癸-2-烯酸3-羟基-2- (10-羟基-癸-2-烯酰氨基）-2-羟甲基-丙酯、10-羟基-十八 酸3-羟基-2-羟甲基-2- (10-羟基-十八酰氨基）-丙酯、12-羟基-十八酸3-羟基-2-羟 甲基-2- (12-羟基-十八酰氨基）-丙酯及16-羟基-十六酸3-羟基-2- (16-羟基-十六 酰氨基）-2_羟甲基-丙酯。
6. -种用于制备根据权利要求1~5中任一项所述的新型的类神经酰胺化合物、其异 构体、其药学上可接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物的方法，其包括在碱性环 境下使三羟甲基氨基甲烷与脂肪酸化合物进行反应而合成类神经酰胺化合物。
7. 根据权利要求6所述的用于制备新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可 接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物的方法，其特征在于，所述方法如反应式1 所示： 【反应式1】
其中，&及R2分别独立地为含有或未含有羟基取代基的C 9-(：23饱和或不饱和脂肪链。
8. 根据权利要求7所述的用于制备新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可 接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物的方法，其特征在于，&及R 2分别独立地为 含有或未含有羟基取代基的C11-C1^S和或不饱和脂肪链。
9. 根据权利要求7所述的用于制备新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可 接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物的方法，其特征在于，&及R 2分别独立地选 自 CnH23、C13H27、C15H 31、C17H35、C17H31 及 C 17H33。
10. -种用于皮肤保湿的组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1~5中任一项 所述的新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前体药物、其水合物 或其溶剂合物。
11. 根据权利要求10所述的用于皮肤保湿的组合物，其特征在于，所述活性成分的含 量占所述组合物总重量的〇. 01~20重量％。
12. 根据权利要求10所述的用于皮肤保湿的组合物，其特征在于，所述组合物为皮肤 外用组合物。
13. 根据权利要求10所述的用于皮肤保湿的组合物，其特征在于，所述组合物为化妆 品组合物或药物组合物。
【专利摘要】本发明提供一种新型的类神经酰胺化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前体药物、其水合物或其溶剂合物。由于本发明具有优异的皮肤保湿效果及稳定性和溶解度而具有皮肤保护效果，从而本发明能够使皮肤免于受到外在刺激并无副作用，而且可用作受损皮肤的恢复及预防皮肤受损中的活性成分。总而言之，本发明可用于皮肤保湿的皮肤外用组合物、化妆品组合物或药物组合物。
【IPC分类】C07C233-09, C07C233-02
【公开号】CN104854081
【申请号】CN201380062898
【发明人】禹柄英, 张元僖, 朱泳协, 朴俍姬, 李昌根, 曹英硕, 白兴洙, 申松锡, 朴永镐
【申请人】株式会社爱茉莉太平洋
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】EP2927211A1