一种依匹哌唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及一种依匹嗽挫的制备方法。
[000引发明背景 依匹嗽挫（brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯并比]唾吩-4-基-嗽 嗦-1-基）了氧基）-1/^嗟咐-2-酬，为五哲色胺-多己胺活性调节剂（SDAM)，具有多己胺 D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体括抗作用，由日 本大冢制药株式会社原研，大冢制药和Lumlbeck共同开发。2014年7月14日提交了美国 NDA(适应症为重度抑郁辅助治疗和精神分裂症治疗)，2014年9月FDA接受NDA，2013年11 月提交了EM新药申请。其化学结构式如式I所示：
【主权项】
1. 一种依匹哌唑的制备方法，包括以下步骤， (1 )、式（II)化合物和式III化合物在溶剂中进行缩合反应制得式(IV)化合物；
(2)、式(IV)化合物在溶剂中用二氯二氰基苯醌脱氢得到式（I)的依匹哌唑， Sr -'
2. 根据权利要求1所述的方法，在步骤（1)和（2)中，所述溶剂选自乙腈、乙醇、正丁醇、 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的任意混合溶 剂。
3. 根据权利要求2所述的方法，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
4. 根据权利要求1所述的方法，在步骤（1)中，式（II)化合物和式(ΠΙ)化合物的摩尔 配比为1:0. 8~1:1. 5。
5. 根据权利要求1所述的方法，在步骤（2)中，式(IV)化合物与二氯二氰基苯醌的摩 尔配比为1:0. 8~1:3。
6. 根据权利要求5所述的方法，式(IV)化合物与二氯二氰基苯醌的摩尔配比为1:1. 2。
7. 根据权利要求1所述的方法，进一步包括式（III)化合物的制备，包括将a)无水哌 嗪在溶剂中与Boc酸酐反应得到N-Boc-哌嗪，b)获得的N-Boc-哌嗪在催化剂的存在下与 4_溴苯并[况噻吩偶联反应，得到式（V)化合物，c)式（V)化合物与盐酸成盐反应得到式 (III)化合物，
8. 根据权利要求7所述的方法，所述溶剂为二氯甲烷。
9. 根据权利要求7所述的方法，所述催化剂为BINAP和醋酸钯。
【专利摘要】本发明涉及一种依匹哌唑的制备方法，该方法包括步骤:（1式Ⅲ化合物溶剂中与式Ⅱ化合物进行缩合反应制得式Ⅳ化合物；（2）、式Ⅳ化合物在溶剂中，用二氯二氰基苯醌脱氢得到依匹哌唑。该方法可以提高反应选择性，减少杂质的生成；避免关键中间体溶解性不好导致的收率低问题，反应总收率高于70.0%。
【IPC分类】C07D409-12
【公开号】CN104829602
【申请号】CN201510177350
【发明人】罗绪, 付廷印, 张华娇, 张耀春, 左小勇, 雷皇书
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月15日