吩噻嗪类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗癌药物领域，设及一种具有抗癌作用的吩唾嗦类化合物和该化合物 的制备方法，此外，本发明还设及该类化合物在制备抗癌药物中的应用，W及含有该类化合 物作为有效成分的抗癌药物。
【背景技术】
[0002] 过去20多年来，各种实体瘤及血癌的癌症干细胞也被陆续分离出来。癌症干细 胞（CSC;CancerStemCell)是指肿瘤细胞中的一小部分细胞亚群（约0. 1% -5% )，具有 类似于干细胞的特征，具有自我更新、无限增殖W及高致瘤性等特点，大多数处于休眠状态 佑。)，具有极强的耐药性，传统的化疗或放疗不能对其杀灭，最终导致肿瘤复发和转移。从 2009年美国哈佛大学和麻省理工学院的白头研究所进行W盐霉素杀灭乳腺癌干细胞的活 体实验起，小分子抗癌症干细胞药物的研究获得了飞速发展。迄今为止，已有近30个抗癌 症干细胞药物被推向临床一、二、=期。
[0003]吩唾嗦类药物是应用广泛、较为成熟的一种抗精神病类药物，其主要作用于中枢 的多己胺受体，具有镇静、镇吐、抗精神病和降低体温等作用。近年来的研究表明，吩唾嗦类 药物具有抑制肿瘤干细胞的作用。美国专利US2013/0065887A1公开了一种用于治疗急性 骨髓性白血病的多己胺受体括抗剂，该括抗剂是吩唾嗦类衍生物甲硫化嗦或氯化嗦，其具 有选择祀向性，可W针对性的损害血癌干细胞并不对其他细胞进行侵害。在吩唾嗦类药物 处理淋己瘤细胞的研究中，有报道显示，在临床常用剂量下，氯丙嗦及=氣拉嗦能够促进淋 己瘤细胞的调亡而对正常淋己细胞无影响。中国专利申请CN104114175公开了用于清除癌 干细胞的医药组合物，该组合物包含吩唾嗦类衍生物如=氣拉嗦可W抑制肺癌干细胞。W 往的研究也发现精神分裂症患者的患癌概率较正常人低，也证实该类化合物具有潜在的抗 肿瘤效应。W上证据均表明，吩唾嗦类化合物及其衍生物具有抑制肿瘤增殖或者抑制肿瘤 干细胞的作用。因而对于吩唾嗦类化合物其广谱抗癌作用的研究已成为业界工作者努力专 研的方向之一，具有广谱、高效、低毒的新型吩唾嗦类衍生物是研究热点所在，设计并筛选 具有新化学结构、新作用机制或新作用祀位的此类抗癌药成为亟待解决的问题。
【发明内容】
[0004]本发明人经过对吩唾嗦类化合物构效关系的研究和筛选，合成出具有抗癌作用的 吩唾嗦类化合物，实验证明，该化合物对于人乳腺癌细胞株MCF-7和人肝癌细胞株化P-G2 均有一定的抑制作用。
[0005]本发明的技术方案是该样实现的；一种吩唾嗦类化合物，该化合物结构如通式 (I)所示：
[0006]
【主权项】
1. 一种吩噻嗪类化合物，其特征在于，该化合物结构如通式（I )所示：
其中，A为哌嗪基、哌啶基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团； R为C2_3的直链饱和烷基；B可独立的为C1、甲硫基或三氟甲基。
2. 根据权利要求1所述的吩噻嗪类化合物，其特征在于，当B为甲硫基时，A为哌嗪基、 三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团，或哌啶基或N (CH3) 2;当B为三 氟甲基时，A为吗啉基、哌啶基、吡咯基及其衍生物基团，或哌嗪基；当B为Cl时，A为哌啶 基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团，或哌嗪基。
3. 权利要求1所述的吩噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，前驱体具有通式（II ) 的化学结构，该前驱体的Tl基团与配体基团在有机溶剂中发生取代反应；其中1\选自卤代 丙烷及其衍生物基团，T 2选自Cl、甲硫基或三氟甲基；
所述的配体基团包括：哌啶基、哌嗪基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其 衍生物基团。
4. 权利要求1所述的吩噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，M与具有通式（III)的 化合物在有机溶剂中发生取代反应；
其中，M选自被哌啶基或其衍生物基团所取代的卤代乙烷及其衍生物，B可独立的为 Cl、甲硫基或三氟甲基。
5. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的通式（I)或（II)的哌啶 基、哌嗪基及其衍生物基团被一个或连续两个氨基酸通过酰胺化或酯化反应连接。
6. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂如醚、烷烃、芳香 烃、酰胺类、腈类、胺类、醇类或酮类溶剂中的一种或上述溶剂的混合物，如THF、甲苯、DMF、 乙腈、二乙胺、丙酮或乙醇。
7. 权利要求1所述的吩噻嗪类化合物的应用，其中所述的吩噻嗪类化合物，用于制备 抗人乳腺癌细胞株MCF-7的药物。
8. 权利要求1所述的吩噻嗪类化合物的应用，其中所述的吩噻嗪类化合物，用于制备 抗人肝癌细胞株H印-G2的药物。
9. 一种抗癌药物组合物，其中含有权利要求1~2的任一化合物或它们的混合物作为 有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的吩噻嗪类化合物的应用，其中药物组合物可以制成任何一 种药学上可接受的剂型，注射剂、喷雾剂、吸入剂或口服剂。
【专利摘要】本发明涉及一种具有抗癌作用的吩噻嗪类化合物和该化合物的制备方法，此外，本发明还涉及该类化合物在制备抗癌药物中的应用，以及该类化合物作为有效成分的抗癌药物。本发明通过对吩噻嗪三元连环母核进行修饰得到具有广谱抗癌作用的化合物，合成方法简单、产率高；该类吩噻嗪化合物对于人乳腺癌细胞株MCF-7和人肝癌细胞株Hep-G2均有一定的抑制作用，为满足临床需求的新药提供新思路。
【IPC分类】C07D279-22, A61P35-00, C07D279-28, C07D417-06, A61K31-5415
【公开号】CN104829554
【申请号】CN201510271507
【发明人】李高全, 谢爱云, 张翠芳, 陈毛芬
【申请人】大连理工大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月25日