一种双胍类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体地说，设及一种双脈类化合物及其制备方法，W及 治疗酒精性或非酒精性脂肪肝方面的应用。
【背景技术】
[0002] 依据是否长时间过量饮酒，临床上把脂肪肝分为酒精性脂肪肝病和非酒精脂肪肝 病两种。酒精性脂肪肝病（英文名为alcohol化ttyliverdisease,简称AFLD)，它是指人 体较长时间过量饮用己醇等所导致的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的百分之五，或是在 组织学上每单位面积有=分之一W上的肝细胞发生脂肪变性，临床表现为肝脏细胞内的脂 肪沉积，严重者会造成人体酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至诱发肝癌。长 时间醜酒的还可诱发肝细胞坏死，最终肝功能衰竭而亡。而非酒精性脂肪性肝病（英文名 为non-alcoholic化ttyliverdisease,简称NAFLD)是肝脏病理改变类似于酒精性脂肪 肝病而无饮酒史的一类慢性肝脏疾病，它包含了不同的疾病发展时段，从先期的单纯性脂 肪肝、脂肪性肝炎（NASH)到脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。目前，非酒精性脂肪性肝病是肝 硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纤维化的发生率在百分之=十左右，并且约有百 分之十的患者可发展成为肝硬化。全球大多数脂肪肝患者都是非酒精性脂肪性肝病患者。 对于酒精性和非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚未完全阐明，故目前还缺乏有效的治疗手 段和药物。临床迫切需要开发出毒性较小、疗效较佳的酒精性与非酒精性脂肪肝病治疗剂 新药。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗酒精性与非酒精性脂肪肝 病的结构新颖的双脈类化合物，及其制备方法和应用。
[0004]本发明提供了一种双脈类化合物，其特征在于，所述的双脈类化合物的结构如式I所示：
[0005]
【主权项】
1. 一种双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物的结构如式I所示：
其中，R选自H、Cpltl烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C H烷氧基、C H烷硫基、C H羰基、C H烷 氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂 环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
2. 根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的R选自H、C _烷基、C η 烷氧基或选自下列结构单元中的任一种：
其中，R1、馬各自独立的选自H、卤素 、C η烷基、C η烯基、C η炔基、C η烷氧基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基或Cp6羰基。
3. 根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物选自以下 化合物中的任一种： N " -(2, 3-丙烯）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 辛烷基-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基苯基-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-甲基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N "-甲基（3,5_二甲基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-叔丁基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-异丙基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（2-氟苯基）_N, N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3-氟苯基）_N, N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-氟苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3-三氟甲基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-三氟甲氧基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3-氰基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-氰基苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（4-氯苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3-氯苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（3, 4-二氯苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（2, 3-二氯苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、 N 甲基（2-氰基-联苯基）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺。
4. 权利要求1所述的双胍类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1，1-二甲 基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成所述的双胍类化合 物。
5. 权利要求1所述的双胍类化合物的光学异构体、晶型、药学上可接受的无机酸盐或 有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
6. 根据权利要求5所述的双胍类化合物的光学异构体、晶型、药学上可接受的无机酸 盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、 二磷酸、氢溴酸、硝酸，所述的有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲 苯磺酸、水杨酸、草酸。
7. 权利要求1所述的双胍类化合物、权利要求5所述的双胍类化合物的光学异构体、晶 型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药的制药用途，其特征在 于，所述的药用于治疗酒精性或非酒精性脂肪肝。
8. 权利要求1所述的双胍类化合物、权利要求5所述的双胍类化合物的光学异构体、晶 型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药的制药用途，其特征在 于，所述的药用于： a) 降低酒精性或非酒精性脂肪肝患者的血清ALT、AST、TG或TC的含量；或 b) 减少酒精性或非酒精性脂肪肝患者的脂肪变性肝细胞数量。
9. 一种式I化合物的单晶，其特征在于，所述的式I化合物为N " -(2,3_丙 烯）-N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺，所述的单晶表征如下： 晶系：单斜晶系 空间群：P 21/n 晶胞尺寸：a=9.882(4) A b= 11.938(4) A c= 10.147(4) A； α = 90。 β = 110. 601(4) ° γ = 90。 体积：V=I 120.4(7) A3 Z = 4〇
10. 权利要求9所述的单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将N " -(2, 3-丙 烯）-Ν，N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺纯品加入二氯甲烷，加热溶解澄清，加入热环己 烷，加热，放冷，慢慢析晶，得所述的单晶。
【专利摘要】本发明涉及一种双胍类化合物，其结构如式I所示：其中，R选自H、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。本发明还提供了所述双胍类化合物的制备方法、部分化合物的单晶，以及该双胍类化合物的用途，经动物试验证实其能显著改善酒精性或非酒精性脂肪肝，因此可用于酒精性或非酒精性脂肪肝及其相关疾病的治疗。
【IPC分类】A61P35-00, C07C277-08, C07C277-06, C07C279-26, A61P1-16, A61K31-155
【公开号】CN104829497
【申请号】CN201510292419
【发明人】不公告发明人
【申请人】上海仁力医药科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年6月1日