一种雷米普利中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是以酰胺和丙酮酸或其酯类为原料合 成雷米普利关键中间体外消旋-2-氮杂双环[3. 3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的合成方 法。 (二）
【背景技术】
[0002] 雷米普利（Ramipril)是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)，是由德 国赫斯特公司（EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以 及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。1989年在法国首次上市，该药药效快而强、作用 时间长、毒副作用小，目前已经在20多个国家销售。1999年在中国上市，在全国大中城市中 已经得到了广泛的运用。
[0003] 本文选择雷米普利关键中间体的合成进行工艺研宄。
【主权项】
1. 式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于所述方法为：式VI所示的 化合物、式V所示的酰胺类化合物在催化剂的作用下，进行缩合反应生成式IV所示的化合 物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合 物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂 还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体；
式II、式VI或式IV中，馬为H、Cl~C7的脂肪烃基或C6~C8的芳香基； 式II、式V或式IV中，札为H、Cl~C7的脂肪烃基或C6~C8的芳香基； 式III中，R3、R4各自独立为H、C1~C7的脂肪烃基、C6~C8的芳香基；或1? 3、1?4连接 成环，与N共同形成芳香杂环； 式I中，Bn代表苄基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述1?2为HXH3X2H 5、异丙基、苯基或苄基；Ri 为H、CH3、C2H5、异丙基、苯基或苄基；R 3、&连接成环，与N共同形成N-四氢吡咯基或N-吗 啉基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤： (1) 式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物、催化剂A加入有机溶剂A中，加热 至60~140°C搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液a后处理制得式IV所 示的化合物； 所述的催化剂A为氯化铝、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺 盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种； 所述式V所示的酰胺类化合物、式VI所示的化合物的物质的量之比为1:0. 5~5 ; (2) 式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物、催化剂B加入有机溶剂B中， 25~140°C温度下搅拌，进行加成反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液b后处 理制得式II所示的化合物； 所述式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物的物质的量之比为1:0. 8~5 ; 所述催化剂B为无机酸、有机酸、无机碱或有机碱； (3) 式II所示的化合物、苄醇、盐酸溶液混合，加热至85~100°C搅拌反应，TLC跟踪监 测反应，反应结束后，所得反应液c蒸除苄醇，剩余液体用乙酸乙酯反萃取，取水层浓缩，得 到浓缩物用甲醇溶解，加入钯碳催化剂，并同时通入氢气，然后升温至60~80°C，反应10~ 20小时，反应结束后，所得反应液d后处理制得式I所示的雷米普利关键中间体。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（1)中，所述有机溶剂A为下列之一 或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、乙腈、环己烷、甲基环己烷、四氢呋喃、丙酮、苯、甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2)中，所述催化剂B为氯化铝、 L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、 甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或喹啉。
6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2)中，所述有机溶剂B为下列之 一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、甲 苯、二甲苯、环己烷。
7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（3)中，所述苄醇的体积用量以式 II所示的化合物的质量计为5~30mL/g。
8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（3)中，所述盐酸溶液为浓度 3-6mol/L的盐酸水溶液，所述盐酸溶液的体积用量以式II所示化合物的质量计为5~30mL/g〇
9. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（1)中，所述式V所示的酰胺类化合 物、催化剂A的物质的量之比为1:0.0 l~0. 30。
10. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2)中，所述式IV所示的化合物、 催化剂B的物质的量之比为1:0. 01~0. 30。
【专利摘要】本发明公开了一种式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。本发明工艺简单、反应条件温和，避免重金属污染，氯代试剂的使用，后处理简便，操作安全可靠，三废小。
【IPC分类】C07D209-52
【公开号】CN104817486
【申请号】CN201510148808
【发明人】李坚军, 周章兴, 宋江龙, 高小根, 苏为科, 吕宏初, 洪星
【申请人】浙江工业大学, 浙江昌明药业有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月31日