一种环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种雷米普利和培哚普利中间体的制备方法，具体涉及一种通过氯代 环烯基取代的丙氨酸衍生物制备环烷酮取代的丙氨酸衍生物的方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 雷米普利（Ramipril)(EP 0079022A2)和培哚普利（Perindopril) (EP 0049658A1)是ACE抑制剂，临床上常用于治疗高血压。雷米普利的关键中间体之一是 (2S)-3-(2-氧代环戊基）丙氨酸（US5061722)，培哚普利的主要中间之一是（2S)-3-(2-氧 代环己基）丙氨酸（US 7157484B2)。
[0003]目前，国内外关于该类环烷酮取代的丙氨酸衍生物的合成报道中，主要研宄的大 部分是其氨基酸结构中的手性中心的建立，而对于环烷基上酮羰基的引入只是略微提及。 主要的合成技术如下：
[0004] (1)以活性化合物环戊烯吡咯烷（US 5061722)或环己烯吡咯烷（US 7157484B2) 为原料，与（2S)-N-酰基-3-卤代丙氨酸酯在有机碱性溶剂中回流反应，再加水，调酸制得 环烷酮取代的丙氨酸衍生物。
【主权项】
1. 一种式（II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备 方法为： 氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式（I)所示的氯代环 烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌至体系澄清，冰浴降温，控制反应体系温度在 5~10°C，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3. O~6.Og/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发 放热，控制浓硫酸滴加速度为0. 6~3. Og/min，并使反应体系温度保持在10~20°C，滴加 完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液经后处理得到产物式（II)所示的环烷 酮取代的丙氨酸衍生物； 其中，所述的有机溶剂A选自Cl~C5的卤代烷烃；所述浓硫酸的质量浓度为90%~ 98% ;所述式（I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量 之比为1 :1~12 ;
式（I)、式（II)中，n为1或2，&为(：1~C4的烷酰基或苯甲酰基，R2为甲基、乙基、叔 丁基或苄基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应容器为搪玻璃反应釜。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述尾气干燥吸收装置为降膜吸收装 置。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I)所示的氯代环烯基取代的丙 氨酸衍生物与浓硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1 :3~8。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷 或1，2-二氯乙烷。
6. 如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以式 (I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1~3. 5mL/g。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应完全 后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合液中淬灭，分液，得到有机层和水 层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除 溶剂得粗品，粗品经纯化脱色后得到产物纯品；其中，所述有机溶剂B和有机溶剂C各自独 立选自Cl~C5的卤代烷烃。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和 碎冰按质量比1 :1~2 :1~2混合而成；所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量 的2. 5~3. 5倍。
9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述粗品纯化脱色的方法为：将粗品用 水和有机溶剂D溶解，加入活性炭，回流脱色1~3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂 并干燥即得产物纯品；其中，所述活性炭的质量用量为粗品质量的10%;所述水的质量用量 为粗品质量的1~2倍；所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1. 5~3倍；所述的有机 溶剂D为Cl~C5的卤代烷烃、Cl~C8的脂肪酯、Cl~C8的脂肪醇、Cl~C8的脂肪醚、 Cl~C8的脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基磺酰胺。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法按如下步骤进行： (1) 反应过程：氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式（I) 所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌，料液溶清，冰浴降温，控制反应 体系温度在5~10°C，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3. 0~6. Og/min，待有氯化氢气体生成 时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0. 6~3. Og/min，并使反应体系温度保持在10~ 20°C，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全； 其中，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述有机溶剂A的 体积用量以式（I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物的质量计为1~3. 5mL/g ;所述 浓硫酸的质量浓度为90%~98%;所述式（I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物与浓 硫酸中所含硫酸的物质的量之比为1 :3~8 ; (2) 后处理过程：反应完全后，将反应液缓慢倾入由有机溶剂B、水和碎冰组成的混合 液中淬灭，分液，得到有机层和水层，取水层用有机溶剂C萃取，将萃取液与有机层合并，经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得粗品，将粗品用水和有机溶剂D溶解，加入活性炭， 回流脱色1~3小时，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂并干燥即得产物纯品； 其中，所述的有机溶剂B和有机溶剂C各自独立选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯 乙烷；所述用于淬灭的混合液由有机溶剂B、水和碎冰按质量比1 :1~2 :1~2混合而成； 所述用于淬灭的混合液的质量用量为浓硫酸质量的2. 5~3. 5倍； 所述活性炭的质量用量为粗品质量的10%;所述水的质量用量为粗品质量的1~2倍； 所述有机溶剂D的质量用量为粗品质量的1. 5~3倍；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙 酮、N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基磺酰胺。
【专利摘要】本发明公开了一种式(II)所示环烷酮取代的丙氨酸衍生物的制备方法：氮气保护下，在连接有尾气干燥吸收装置的反应容器中加入原料式(I)所示的氯代环烯基取代的丙氨酸衍生物和有机溶剂A，搅拌至体系澄清，冰浴降温，控制反应体系温度在5～10℃，滴加浓硫酸，控制滴加速度为3.0～6.0g/min，待有氯化氢气体生成时，反应引发放热，控制浓硫酸滴加速度为0.6～3.0g/min，并使反应体系温度保持在10～20℃，滴加完毕后，保温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液经后处理得到产物式(II)所示的环烷酮取代的丙氨酸衍生物；本发明产物纯度好，反应收率高，工艺绿色环保，具有实现工业化生产的可行性和安全性；
【IPC分类】C07C231-12, C07C233-84, C07C233-47
【公开号】CN104817471
【申请号】CN201510108805
【发明人】吕宏初, 王银柱, 孙坚, 周章兴, 徐聪霞
【申请人】浙江昌明药业有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月12日