甾体皂苷苷元衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍 生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷元是由21个C原 子构成的独特留体皂苷结构，因此称为C 21留体皂苷。现有研宄表明，具有C21留体皂苷母核 的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临 床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 发明人经研宄发现：具有C21甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对 多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对 此类C 21留体皂苷的研宄还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测 研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、以及针对其结构特征进行药理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研宄内 容。
【发明内容】
[0005] 发明目的：本发明提供了一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍生 物，并提供该类物质的合成方法及应用。
[0006] 技术方案：一种结构如式VI所示的化合物，
[0007]
【主权项】
1. 一种含萘环骨架的二氢吡唑磺胺c21留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，结构如式VI 所示，
其中成选自H或CH3;R2选自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3选自H、CH3或Br ;R4选自H或 CH3〇
2. -种结构如式VI所示的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C 21留体皂苷苷元衍生物的制 备方法，
其中成选自H或CH3;R2选自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3选自H、CH3或Br ;R4选自H或 CH3， 其特征在于，包括如下步骤： 步骤1、在室温搅拌下，向反应器中加入结构如式I所示的化合物与稀盐酸、无水乙醇， 反应后得到结构如式II所示的化合物； 步骤2、在冰水浴搅拌作用下向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物和结构如式II所示的化合物，反应后得到结构如式III所示的化合物； 步骤3、在室温搅拌下，向反应器中加入结构如式III所示的化合物、水溶液、不同取代 基的萘甲醛、乙醇，反应后得到结构如式IV所示的化合物； 步骤4、向反应器中加入结构如式IV所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯磺酰胺、乙酸， 室温搅拌，反应得到结构如式V所示的化合物； 步骤5、在-15~-25°C搅拌下，向反应器中加入结构如式V所示的化合物、二氯甲烷， 并逐步滴加三溴化硼，反应后获得结构如式VI所示的化合物；
式 IV、式 V、式 VI 中，Ri选自 H 或 CH3;R2选自 H、CH3、CF2、C1 或 Br ;R3选自 11、013或81' ; R4选自H或CH3。
3. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方 法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中中加入结构如式I所示的化合物、稀盐酸、无水乙醇， 搅拌0. 5~1. 5h后，接着回流反应7~9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到的固体依 次用稀盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结 晶得到结构如式II所示的化合物。
4. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方 法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物、结构如式II所示的化合物，反应20~40min后，再回流反应5~7h，TLC跟踪反应， 反应结束后，过滤，得到固体依次用稀盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，得到的固体 粗产物溶于无水乙醇重结晶，得到结构如式III所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方 法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、不同取 代基的萘甲醛、乙醇，继续搅拌反应5~6h后，稀盐酸酸化，调节pH至中性，过滤，得到的固 体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥得结构如式IV所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方 法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将如式IV所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯磺酰胺、乙酸加入到反应器中，室温 搅拌反应1~2h后，接着回流反应5~7h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，固体依次用稀 盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗绦，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结 构如式V所示的化合物。
7. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方 法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 在-15~-25°C搅拌下，依次向反应器中加入结构如式V所示的化合物、二氯甲烷，并逐 步滴加三溴化硼，继续搅拌反应1~2h后，室温继续反应10~14h左右，TLC跟踪反应，反 应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提 纯，得到结构如式VI所示的化合物。
8. -种结构如式VI所示的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C 21留体皂苷苷元衍生物在制 备抗肿瘤药物中的应用，
其中成选自H或CH3;R2选自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3选自H、CH3或Br ;R4选自H或 CH3〇
【专利摘要】本发明公开了含萘环骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，结构如式VI所示，其中：R1选自H或CH3；R2选自H、CH3、CF2、Cl或Br；R3选自H、CH3或Br；R4选自H或CH3。本发明具有更好的生物活性、更高的选择性以及更低的毒性等优点，对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用。
【IPC分类】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公开号】CN104804065
【申请号】CN201510219457
【发明人】朱海亮, 严晓强, 杨永安, 俞海荣, 钟飞
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月30日