甾体皂苷苷元衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元 衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 从中药通关藤中经过提取分离纯化可以得到留体皂苷类成分，其苷元是由21个C 原子构成的独特留体皂苷结构，因此称为C21留体皂苷。现有研宄表明，具有C21留体皂苷母 核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在 临床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 发明人经研宄发现：具有C21甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对 多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对 此类C 21留体皂苷的研宄还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测 研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、以及针对其结构特征进行药理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研宄内 容。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种抗肿瘤化合物，以解决现有技术存在的问题。进一 步的目的是提供一种抗肿瘤化合物的制备方法。更进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物 在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006] 技术方案：一种C21留体皂苷苷元衍生物，结构如式IX所示，
[0007]
【主权项】
1. 一种含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C 21留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，结构如式 IX所示，
其中&选自H或CH3;R2选自H或CH3;R 3选自H或CH3;R4选自H或CH3。
2. -种结构如式IX所示的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C 21留体皂苷苷元衍生物的 制备方法： 其中&选自H或CH3;R2选自
H或CH3;R3选自H或CH 3;R4选自H或CH3; 其特征在于，包括以下步骤： 步骤1在-5~5 °C下，向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜、结构式如I所示的化合物， 反应后得到结构式如II所示的化合物； 步骤2在室温搅拌下，向反应器中加入结构式如III所示的化合物、稀盐酸、无水乙醇， 反应结束后，得到结构式如IV所示的化合物； 步骤3在冰水浴搅拌作用下，向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物、如IV所示的化合物，反应结束后，得到结构式如V所示的化合物； 步骤4在室温搅拌下，向反应器中加入结构式如V所示的化合物、KOH水溶液、不同取 代基的萘甲醛、乙醇，反应结束后得到结构式如VI所示的化合物； 步骤5将结构式如VI所示的化合物、无水乙醇、结构式如II所示的化合物、冰醋酸加 入到反应器中，反应后得到结构式如VII所示的化合物； 步骤6将盐酸羟胺、甲醇钠加入无水甲醇中，向其中加入结构式如VII所示的化合物， 反应结束后，得到结构式如VIII所示的化合物； 步骤7在-25~-15°C搅拌下，向反应器中加入结构式如VIII所示的化合物、二氯甲 烷、三溴化硼，反应结束后，得到结构式如IX所示的化合物； ,f% 式VI到IX中，札选自H或CH3;R2选自H或CH3;R 3选自H或CH3;R4选自H或CH3。
3. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在-5~5°C下，依次向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜、对肼基苯甲酸，搅拌30~ 60min后，常温继续搅拌3~5h，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干 燥，将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶，得到酯化物对肼基苯甲酸甲酯。
4. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构式如III所示的化合物、稀盐酸、无水乙醇， 搅拌0. 5~1. 5h后，回流反应7~9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到的固体依次用 稀盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶，得 到结构式如IV所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物、结构式如IV所示的化合物，反应20~40min后，再回流反应5~7h，TLC跟踪反应， 反应结束后，过滤，得到固体依次用稀盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固 体产物溶于无水乙醇，重结晶，得到结构式如V所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构式如V所示的化合物、KOH水溶液、不同取代 基的萘甲醛、乙醇，继续搅拌反应3~6h后，稀盐酸酸化调节pH至中性，过滤，得到的固体 依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥得到结构式如VI所示的化合物。
7. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 依次将结构式如VI所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸加入到反应 器中，室温搅拌反应40~80min后，有部分固体不溶；接着回流反应5~7h，TLC跟踪反应， 反应结束后，过滤，固体依次用稀盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产 物溶于无水乙醇，重结晶，得到结构式如VII所示的化合物。
8. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤6进一步为： 将盐酸羟胺、甲醇钠加入无水甲醇中，加热搅拌20~40min后，过滤掉固体，得到活化 的羟胺溶液，在向其中加入结构式如VII所示的化合物，回流反应3~5h，TLC跟踪反应，反 应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提 纯，得到结构式为VII所示的化合物。
9. 如权利要求2所述的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21留体皂苷苷元衍生物的制备 方法，其特征在于，所述步骤7进一步为： 在-25~-15°C搅拌下，依次向反应器中加入结构式如VII所示的化合物、二氯甲烷，并 逐步滴加三溴化硼，搅拌40~80min后，室温继续反应10~14h，TLC跟踪反应，反应结束 后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得 到结构式如VIII所示的化合物，即目标产物。
10. -种结构如式IX所示的含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C 21留体皂苷苷元衍生物在 制备抗肿瘤药物中的应用，
其中&选自H或CH3;R2选自H或CH3;R 3选自H或CH3;R4选自H或CH3。
【专利摘要】本发明公开了含萘环骨架的二氢吡唑氧肟酸C21甾体皂苷苷元衍生物及其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述C21甾体皂苷苷元衍生物的结构如式IX所示，本发明具有更好的生物活性、更高的选择性以及更低的毒性等优点。对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用，其中R1选自H或CH3；R2选自H或CH3；R3选自H或CH3；R4选自H或CH3。
【IPC分类】A61P35-00, C07J71-00, A61K31-58
【公开号】CN104804064
【申请号】CN201510219397
【发明人】严晓强, 朱海亮, 杨永安, 钟飞, 俞海荣
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月30日