核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及一种核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备 方法及用途。
【背景技术】
[0002] 自从1963年发现乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV)以来，乙型病毒性肝炎一直 严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。据世界卫生组织统计，全球约20亿人曾 感染过乙肝病毒，其中3. 6亿人为慢性乙肝病毒感染者，每年约有50-70万人死于乙肝所致 的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是乙肝高发区，约有1. 2亿人感染过乙型肝炎病 毒，全国现有慢性肝炎病人约3000万人。乙肝不仅给患者身心带来极大伤害，同时也引发 了严重的社会问题，并给国家和患者带来了沉重的经济负担，仅我国每年因慢性乙型肝炎 造成的直接和间接经济损失高达9000亿元。目前治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核 苷类化合物。α -干扰素的应用受到患者响应率低和副作用强的限制，因此核苷类化合物是 近年来抗乙肝病毒药物研究的主要领域。
[0003] 核苷类抗病毒药物是病毒DNA聚合酶或逆转录酶的抑制剂，能够终止病毒 DNA链的合成，最终抑制病毒复制。替诺福韦（Tenofovir，ΡΜΡΑ，结构式如下）化学名 为（R) -9- (2-磷酸甲氧基丙基）-腺嘌呤)，是Gilead继阿德福韦（Adefovir，PMEA， 结构式如下）后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物（acyclic nucleoside ph〇Sph〇nateS，ANP)，体外研究显示具有抗人免疫缺陷病毒（HIV)和乙型肝炎病毒（HBV)活 性。
[0004]
【主权项】
1. 式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合 物：
其中，Ri选自氢、环丙基、直链或支链烷基、氟代甲基、羟基或羟甲基； R2选自氢、苄基、直链或支链Ci-Ce烷基、或者任一天然或非天然氨基酸的侧链，并且当 该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化； 民选自氢、直链或支链的被1 一 5个卤素原子取代或未被取代的CfCj；烷基或苄基；
R4： 其中，X、Y独立地为CR7R8或0 ;m为1或2 ;R5、R6、 i r7、r8独立地为氢、卤素、羟基、直链或者支链的Ci_4烷基、直链或者支链的Ci_4卤代烷基；r9、R1(l、Rn独立地为氢、卤素、羟基、直链或支链的(；_4烷基、直链或支链的C2_6烯基、直链或支 链的Q_4烷氧基，且R9、R1(l、Rn至少有一个为直链或支链的C2_6烯基。
2. 根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上 可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1) 一 5)项中的任意一项或者多项： 1) 札选自氢、环丙基、直链或支链烷基； 2)R2选自氢、苄基、直链或支链烷基； 3 )R3选自氢、直链或支链烷基； 4. R5、R6、R7、R8独立地为氢、卤素、羟基、直链或者支链的k烷基； 5. R9、R1(l、Rn独立地为氢、卤素、直链或支链的(V4烷基、直链或支链的C2_6烯基、直链 或支链的Q_4烷氧基，且R9、R1(l、Rn至少有一个为直链或支链的C2_6烯基。
3. 根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上 可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1) 一 4)项中的任意一项或者多项： 1) 札选自氢、甲基； 2) 1?2选自甲基、异丙基； 3. R3选自甲基、乙基、异丙基； 4. R4选自2, 3-二氢-1H-茚基-5-基、3, 4-(亚甲二氧基）苯氧基5, 6, 7, 8-四 氢-1-萘基、5,6,7,8_四氢-2-萘基、2-甲氧基_4_((反）-1_丙烯-1-基）苯基、2-乙氧 基((反）丙烯基）苯基、2 -稀丙基苯基、2, 6- 二甲氧基_4-稀丙基苯基、2-甲 氧基_4-稀丙基苯基。
4. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接 受的盐的溶剂合物， 其中，所述化合物具有式I ( a )或I (b )所示的结构：
优选地，所述化合物具有式I ( c )所示的立体结构： 〇
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接 受的盐的溶剂合物，其中，所述化合物选自： 9- {(R) -2_ [ [ (S) [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-2, 3-二氢-1H-讳基_5_氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9- {(R) -2_ [ [ (R) [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-2, 3-二氢-1H-讳基_5_氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9_ {(R) -2- [ [ [ [ (S) -1-(甲氧基羰基）-2-甲基丙基]氨基]-2, 3-二氢-1H-茚基-5-氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9- {(R) -2_ [ [ [ [ (S) -1-(甲氧基撰基）乙基]氨基]-2, 3-二氢-1H-讳基_5_氧基勝 酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9_ {(R) -2-[ [ (S) [ [ (S) -1-(甲氧基羰基）乙基]氨基]-3, 4-(亚甲二氧基）苯氧基膦 酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R)_2-[[(R)[[(S)-1-(甲氧基羰基）乙基]氨基]_3,4_(亚甲二氧基）苯氧基膦 酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9- {(R) -2_[ [ (S) [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-3, 4-(亚甲二氧基）苯氧基 膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9- {(R) -2_[ [ (R) [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-3, 4-(亚甲二氧基）苯氧基 膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R)_2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基）-2_甲基丙基]氨基]_3,4_(亚甲二氧基）苯氧 基膦酸]甲氧基]乙基}腺嘌呤； 9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基）-2_甲基丙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基）苯氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R) -2_[ [ [ [ (S) -1-(乙氧基撰基）乙基]氨基]-5, 6, 7, 8-四氢-1-萘氧基勝酸] 甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R) -2_[ [ [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-5, 6, 7, 8-四氢-1-萘氧基勝酸] 甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R) -2_[ [ [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-5, 6, 7, 8-四氢_2_萘氧基勝酸] 甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9_ {(R) -2- [ [ (S)[[⑶-1-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]-2-甲氧基-4-((反）-1-丙 烯-1-基）苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9_ {(R) -2- [ [ (R)[[⑶-1-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]-2-甲氧基-4-((反）-1-丙 烯-1-基）苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R)_2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基）乙基]氨基]-2-乙氧基_5_((反）-1_丙 烯-1-基）苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R)-2_[[[[(S)_l_(异丙氧基撰基）乙基]氨基]_2_乙氧基_5_((反）_1_丙 烯-1-基）苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤； 9-{(R)_2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]-2-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基] 丙基}腺嘌呤； 9-{(R)_2-[[[[(S)-1-(乙氧基羰基）乙基]氨基]-2-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基] 丙基}腺嘌呤； 9-{(1〇-2-[[[[(3)-1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]-2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；和 9-{(R) -2_[ [ [ [ (S) -1-(异丙氧基撰基）乙基]氨基]_2_甲氧基_4_烯丙基苯氧基勝 酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤。
6. -种制备权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，包括下述步骤： (1) 化合物V分别与酰氯试剂、N，N-二乙基甲酰胺反应，得到化合物IV ;
(2) 在有机碱作用下，化合物IV与R4OH反应生成化合物III ;化合物III继续与化合 物VI反应得到化合物II ;
(3)在酸存在下，化合物II脱去亚胺保护基，最后得到式（I)所示的化合物I;
其中，Ri、R2、R3、R4的定义如权利要求1至5中任一项所述。
7. 根据权利要求6所述方法，其特征在于如下的1)一 10)项中的任意一项或者任意多 项： 1) 步骤（1)所述的酰氯试剂选自草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或多种； 2) 步骤（1)中酰氯化反应的温度为10 - 90°C，优选20 - 80°C，反应时间为0.5 - 10 小时，优选2 - 5小时； 3) 步骤（1)所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选 自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多 种； 4) 步骤（1)在氮气或氩气保护下进行； 5) 步骤（2)所述的有机碱选用三乙胺、吡陡、N，N-二甲氨基吡陡、N，N-二异丙基乙基 胺、吗啉、N-甲基吗啉、2, 6-二甲基吡啶、N，N-二环己基-4-吗啉基脒或1，8-二氮杂双环 [5, 4, 0]十一烷-7-烯中的一种或多种； 6) 步骤（2)中化合物IV与R4OH的反应温度为-30至0°C，优选-15至-5°C; 7) 步骤（2)所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选 自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多 种； 8) 步骤（3)所述的酸选自乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种； 9) 步骤（3)中的反应温度为40 - 100°C，优选50 - 85°C; 10) 步骤（3)所述反应在质子性溶剂中进行，所述质子性溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇一 种或多种。
8. -种药物组合物，其包含权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的 盐、其溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的一种或多 种药学上可接受的辅料。
9. 选自如下的（1) 一（3)项中的至少一种用途： (1) 权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学 上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备或者作为治疗和/或预 防和/或辅助治疗病毒感染性疾病的药物中的用途；具体地，所述病毒感染性疾病是乙型 肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV引起的感染性疾病；更具体地， 所述病毒感染性疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病或疱疹。 (2) 权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学 上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备抗病毒药物或者抑制 病毒的试剂中的用途；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒 或疱疹病毒HSV。 (3) 权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学 上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备抑制病毒DNA聚合酶、 抑制病毒复制或者抑制病毒逆转录酶的药物中的用途。
10. -种在体内或者体外抗病毒或者抑制病毒的方法，包括使用有效量的权利要求1 至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶 剂合物或者权利要求8所述的药物组合物的步骤；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、 丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，涉及一种核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。具体地，本发明涉及一类通式I所示的非环核苷酸膦酸酯类化合物及其在在药学上可接受的无机或有机盐及制备方法，以及包含通式I化合物的组合物。本发明化合物可作为活性物质用于治疗和/或预防病毒感染性疾病。
【IPC分类】A61P31-20, A61P31-14, C07F9-6561, A61P31-12, A61K31-675, A61P1-16, A61P31-18, A61P31-22
【公开号】CN104804042
【申请号】CN201410033229
【发明人】陈栋, 范传文, 郑善松, 赵树雍, 程哲, 刘永康, 张龙
【申请人】齐鲁制药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月24日