一种利伐沙班中间体(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，涉及一种利伐沙班中间体，特别涉及利伐沙班中间体(S) -N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年9月15日和10月I日，利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月I日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班(英文通用名:Rivaroxaban，中文商品名:拜瑞妥，英文商名:Xarelto)已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
[0003]利伐沙班作为一种口服药物，使用方便，对其制备工艺的研宄具有重要意义。(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺是利伐沙班的一种重要中间体，但是(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺现有的几种合成路线存在收率不高或者反应条件剧烈等问题。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，以克服现有技术的不足。
[0005]为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现:
[0006]一种利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤:
[0007]步骤a，邻苯二甲酰亚胺钾盐的合成，在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干；
[0008]步骤b，(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成，将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130°C油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。
[0009]进一步，步骤a中KOH甲醇溶液的浓度为80g.L—1。
[0010]进一步，步骤b中反应时间为15h。
[0011]进一步，步骤b中，反应结束后减压蒸馏，干燥后，用石油醚重结晶。
[0012]本发明还提供一种一种利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺在制备利伐沙班中的应用，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉_4_基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即利伐沙班。
[0013]进一步，所述反应以甲醇和水的混合溶液作为溶剂。
[0014]进一步，所述溶剂中甲醇和水的体积比为8: 2。
[0015]与现有技术相比，本发明具有以下优点:
[0016]本发明是首先在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体邻苯二甲酰亚胺钾盐用无水乙醇淋洗，烘干；反应简单，条件温和，收率高。
[0017]然后将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130°C油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。(R)-环氧氯丙烷既作为反应物也作为溶剂，反应速度快，副产物少。总之，本发明的工艺路线仅两步，步骤简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高。应用到利伐沙班的制备中，可节约成本，优化工艺。
【具体实施方式】
[0018]下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
[0019]实施例1
[0020]邻苯二甲酰亚胺钾盐的制备
[0021]在盛有邻苯二甲酰亚胺100g(0.68mol)的2500mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇800mL，在搅拌下滴加80g.Γ1 KOH甲醇溶液480mL(lh加完，Κ0Η0.69mol)。在室温下继续搅拌3h，过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干，质量为124g。
[0022]实施例2:
[0023]将3.1g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入15mL(R)_环氧氯丙烷中，130°C油浴下加热反应，得到2S-(氧烧-2-甲基)异Π引噪啉-1，3-二酮，反应时间为15h。反应结束后减压蒸饱，干燥后，用石油醚重结晶。
[0024]实施例3:
[0025]5-氯-N- (((5S) -2-氧代 _3_ (4_ (3_ 氧代吗啉 _4_ 基)苯基)-1，3_ 恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
[0026]向圆底烧瓶内加入1.1792S-(氧烷_2_甲基)异吲哚啉_1，3- 二酮和
1.1g4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮，无水甲醇4mL，蒸饱水lmL，加热搅拌，反应16h，反应完成后，抽滤后得到固体，将固体真空干燥，得到5-氯-N_( ((5S) -2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，收率为90%。
[0027]本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
【主权项】
1.一种利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤a，邻苯二甲酰亚胺钾盐的合成，在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干；步骤b，(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成，将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130°C油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中KOH甲醇溶液的浓度为80g
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中反应时间为15h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应结束后减压蒸馏，干燥后，用石油醚重结晶。
5.一种利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺在制备利伐沙班中的应用，其特征在于，采用4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S) -N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述反应以甲醇和水的混合溶液作为溶剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述溶剂中甲醇和水的体积比为8: 2。
【专利摘要】本发明提供了一种利伐沙班中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其应用，首先，在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干；然后将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130℃油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。本发明的工艺路线仅两步，步骤简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高。
【IPC分类】C07D405-06, C07D413-14
【公开号】CN104803991
【申请号】CN201510242894
【发明人】张胜
【申请人】浙江天顺生物科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月12日