一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种用于合成5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生 物的方法。
【背景技术】
[0002] 基于2, 4-二氨基嘧啶的有机化合物具有多种重要和潜在的生物活性。例如普林 类的抗菌增效剂（如奥美普林，甲氧苄啶，阿地普林，乙胺嘧啶等）抑制细菌和原生动物的 二氢叶酸还原酶远比在哺乳动物细胞中更为有效。这些药物单独使用时，其抗菌效用并不 特别明显，而且细菌的抗药性快速发展。然而，当这些药物与磺胺类药物联合使用时，对微 生物系统的二氢喋呤合成酶和二氢叶酸还原酶产生连续的抑制作用，因而具有高效的抑菌 与杀菌作用。这种磺胺增效制剂的例子包括甲氧苄啶/磺胺，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（复方 新诺明），以及奥美普林/磺胺等等。而且，由于药物联合使用的剂量远远小于单独使用的 剂量即可达到同样的抗菌效果，因此也可以显著减少或延缓细菌抗药性的产生和发展。近 年来，2,4-二氨基嘧啶类化合物还被发现对P2X族嘌呤受体具有强烈的拮抗作用，可以用 于疼痛的治疗（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009) 1628 - 1631)。
[0003] 奥美普林，又称邻里氧普林，英文名称为Ormetoprim，化学名为2, 4-二氨 基-5-(4, 5-二甲氧基-2-甲基苯基）嘧啶，CAS号为6981-18-6,分子式C14H18N 4O2，分子量 274. 32。奥美普林是二氨基嘧啶类的抗菌增效剂，它是一种合成的广谱抑菌药物，其抗菌谱 与磺胺药相似，作用机制系抑制细菌的二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能呢个还原为四氢 叶酸，从而阻碍细菌蛋白质和核酸的生物合成。当其与磺胺药合用时，可分别阻断细菌叶酸 代谢的两个不同环节（双重阻断作用），使磺胺药的抗菌范围扩大，抗菌作用增强数倍至数 十倍，还可以延缓细菌产生耐药性。
[0004]
【主权项】
1. 一种5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的制备方法，其特征在于先将尿嘧啶 与多聚甲醛进行羟甲基化反应，得到5-羟甲基尿嘧啶，然后与取代芳香化合物进行芳环亲 电取代反应，合成化合物I，再在三氯氧磷作用下进行氯化，得到化合物II，化合物II与有 机胺或有机胺盐反应，生成化合物III，最后进行水解反应，得到得化合物IV ;
丄立ill1V 其中，（R) n-Ar-为取代芳香基团，Ar为芳香基团，R选自Q ~ 4烷基、C i ~ 4烷氧基或C : ~ 4烷基胺基，n为1~5的整数；X和Y分别独立地为氢或离去基团且X和Y不同时为氢，或 者X和Y相连构成环状离去基团。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于Ar为苯基或喹啉基；R选自C 烷基或 Ch4烷氧基，n为1~5的整数。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于X和Y分别独立地为氢、羰基、苯 基幾基、讽基或苯基讽基，或者X和Y相连构成含有苯基的桐环基团；Ar为苯基；R选自甲 氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或二甲氨基；n为1~5的整 数。
4. 根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于反应式中X-N-Y中的X和Y相连 构
_团。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式VI化合物的反应中，尿嘧啶 和多聚甲醛在水中及氢氧化钾或氢氧化钠作用下于30~90°C下进行反应。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式I化合物的反应中，所述取代 芳香化合物为（R)n_Ar，反应温度为60~150°C，反应在浓盐酸和冰乙酸的作用下进行。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式II化合物的反应中，化合物 I与三氯氧磷在100-140°C下进行反应。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式III化合物的反应中，化合物 II与有机胺或有机胺盐在140~230°C下反应；其中所述有机胺或有机胺盐可选自邻苯二 甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠、糖精钾、糖精钠、乌洛托品、尿素、甲酰胺、乙酰胺或邻磺酰 苯甲酰亚胺钾，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水解反应为酸水解、碱水解或肼 解法。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述取代芳香化合物为3, 4-二甲氧 基甲苯，化合物IV为奥美普林。
【专利摘要】本发明公开了一种制备5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法，具体可用于制备奥美普林、二甲氧苄胺嘧啶、巴喹普林等。本发明以5-羟甲基尿嘧啶为原料，经过亲电取代反应、氯化、氨基化及水解步骤制备5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物。该方法可用于制备多种5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类的分子，避免了高压反应步骤，安全性高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D239-49
【公开号】CN104803924
【申请号】CN201410808726
【发明人】黄文江, 袁海卿
【申请人】镇江威特药业有限责任公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年12月23日