一种合成盐酸他喷他多的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成盐酸他喷他多的方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸他喷他多（Tapentadol Hydrochloride)的化学名称是（IR, 2R) _3_(3_ 二甲 基氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐，其化学结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，包括如下反应路线：
其中： 反应a是使式IV所示的间位取代的苯丙酮为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐在手 性催化剂的催化诱导下反应，得到式III所示的（S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯 基-1-丙酮； 反应b是使式III所示的（S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮与乙 基磷酸酯或乙基三苯基溴化磷或乙基三苯基氯化磷在碱的作用下反应，得到式II所示的 (S) -N，N，2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨； 反应c是使式II所示的（S)-N，N，2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属 催化下加氢还原反应，得到式I所示的盐酸他喷他多； 式中的札为卤素、-OH、_0R4、_N02、-NH2、-NR 5R6、-SH、-SR7 中的一种。
2. 如权利要求1所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：所述的R4为烷基、环烷 基、亚烷基苯基、亚烷基萘基、四氢吡喃、酰基或硅烷基中的一种；所述的馬和1? 6分别或同时 为H、苄基、苄氧基甲基、2, 4-二甲氧基苄基、2, 6-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄 基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2, 4-二氯苄基、2, 6-二氯苄基、甲酰基、甲氧基酰基、 乙酰基、乙氧基酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、正丁酰 基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、异己酰基、正庚酰基、异庚酰基、苯甲酰基、苄 氧基酰基、二苯甲酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、叔丁基、烯丙基；所述的R7为苄基、苄 氧基甲基、2, 4-二甲氧基苄基、2, 6-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄 基、2-氯苄基、4-氯苄基、2, 4-二氯苄基、2, 6-二氯苄基、2, 4, 6-三甲氧基苄基、2, 4, 6-三 甲基苄基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙酰基、苯甲酰基、三氟 乙酰基中的一种。
3. 如权利要求2所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：所述烷基选自甲基、 乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、稀丙基、块丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊 基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基中的一种；所述环烷基选自环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基中的一种；所述亚烷基苯基选自苄基、苄氧基甲基、2, 6-二甲基苄基、 4-甲氧基苄基、2, 4-二甲氧基苄基、2, 6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄 基、4-氯苄基、2, 4-二氯苄基、2, 6-二氯苄基中的一种；所述酰基选自甲酰基、甲氧基酰基、 乙酰基、乙氧基酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、正丁酰 基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、异己酰基、正庚酰基、异庚酰基、苯甲酰基、苯 磺酰基、对甲基苯磺酰基中的一种；所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁 基二苯基硅基或三异丙基硅基中的一种。
4. 如权利要求1所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，所述方法包括如下反 应路线 其中的： R为H、4-甲氧基、2, 4- 二甲氧基、2, 6- 二甲氧基、2, 6- 二甲基、2-硝基、4-硝基、2-氣、 4-氯、2, 4-二氯、2, 6-二氯中的一种；反应a、反应b和反应c的内容同权利要求1中所述。
5. 如权利要求1所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，所述方法包括如下反 应路线： 其中的：
反应a和反应b的内容同权利要求1中所述； 反应cl是使式II所示的（S) -N，N，2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨与联硼酸频 那醇酯先反应生成硼酸酯化合物，再在高硼酸钠的氧化下生成式I '所示的酚羟基化合物； 反应c2是使式I '所示的酚羟基化合物在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式I所 示的盐酸他喷他多。
6. 如权利要求5所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，反应cl包括如下操作： 将式II所示卤代物溶于适宜的溶剂中，然后加入联硼酸频那醇酯、催化剂和碱，加热反应； 当检测反应结束，再加入相当于原溶剂1/4的水和高硼酸钠，室温搅拌至反应结束；调节反 应体系中的pH值至9~10。
7. 如权利要求6所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：所述适宜的溶剂为四 氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、DMF、DMSO、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一 种；所述的催化剂为钯催化剂；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、乙 酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠中的至少一种；所述的高硼酸钠选自一水高硼酸钠、 三水高硼酸钠或四水高硼酸钠。
8. 如权利要求1所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，所述方法包括如下反 应路线：
其中的： 反应a和反应b的内容同权利要求1中所述； 反应c3是使式II所示的（S) -N，N，2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属 催化下加氢还原反应，生成式I"所示的氨基化合物； 反应c4是使式I"所示的氨基化合物在亚硝酸钠存在下先重氮化，然后再水解得到式I所示的盐酸他喷他多。
9. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应a中 所述的手性催化剂为手性氨基酸或手性生物碱。
10. 如权利要求9所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：所述的手性催化剂为 L-脯氨酸或L-酒石酸。
11. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应a 所用溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2_甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲 烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的至少一种。
12. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应b 中所述的乙基磷酸酯的结构通式戈式中的R2和R3同时或分别为脂肪烷基、 苯基、萘基、苄基、烯丙基中的一种。
13. 如权利要求12所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：所述的脂肪烷基选 自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异 己基、正庚基、异庚基中的一种；所述的苄基选自苯基苄基、苄氧基甲基、2, 6-二甲基苄基、 2, 4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2, 4-二 氯苄基、2, 6-二氯苄基中的一种。
14. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应b 所用溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、正己烷、正庚 烷中的至少一种；反应b中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正 丁基锂中的至少一种。
15. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应c 中所述的过渡金属催化剂选自钯、碳载钯、镍、钼、碳载钼、碳载钌、碳载铑中的一种。
16. 如权利要求1或4或5或8所述的合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于：反应c所 用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二
【专利摘要】本发明公开了一种合成盐酸他喷他多的方法，其包括如下反应路线：其中的R1为卤素、-OH、-OR4、-NO2、-NH2、-NR5R6、-SH、-SR7中的一种。本发明通过手性催化的方式，通过反应直接得到所要的手性异构体，避免了因手性拆分而产生的大量废弃物和环保问题，不仅整个路线短，而且操作简单，易于工业化，并且原料利用率高，大大提高了收率，降低了成本，符合工业化生产盐酸他喷他多的要求，具有显著性进步。
【IPC分类】C07C215-54, C07C213-08, C07C213-06, C07C213-00
【公开号】CN104803861
【申请号】CN201410038975
【发明人】刘振德, 高河勇, 毕鹏飞, 周瑾, 仇文军
【申请人】上海博邦医药科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月27日