西他沙星三元环中间体制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种西他沙星三元环中间体制备方法。
【背景技术】
[0002] 西他沙星（sitaf loxacin hydrate)化学名为 7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2. 4] 庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(lR，2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉 羧酸，其结构如下：
【主权项】
1. 一种西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 构造三元环：将丙二酸二甲酯与1，1，2-三溴-2-氟乙烷溶解于无水二甲基甲酰胺 中，分批加入无水碳酸钾，在25-35°C的水浴中加热55-60小时，得到溶液蒸干溶剂，得固体 A； (2) 脱溴：将固体A溶于甲醇，以钯碳为催化剂通氢气反应20-24小时，过滤，蒸干溶剂， 得到油状液体B ; (3) 去支链：将油状液体B溶解于二甲基甲酰胺和食盐水混合液，回流反应30-35小时， 蒸干溶剂，得到固体C ; (4) 水解：将固体C溶于四氢呋喃和水的混合液并置于冰水浴中，搅拌加入一水合氢 氧化锂，静置3-4小时候滴加盐酸至pH2-3,分液，水相浓缩得固体D ; (5) 手性拆分：将固体D溶于乙醇，搅拌下滴加L-亮氨酰胺的乙醇溶液，升温至 48-50°C搅拌并保持3-4小时，然后冷却至室温继续搅拌3-4小时，过滤，滤饼乙醇洗，干燥 得固体E ; (6) 还原：将固体E溶于水，冰浴条件下搅拌并滴加盐酸至溶液pH2-3,搅拌1-1. 5小 时，蒸干溶剂得固体F ; (7) 氨基引入：将固体F、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，搅拌回流10-12小时， 浓缩得固体G ; (8) 化合：将固体G和对甲基苯磺酸溶于乙腈，室温搅拌反应36-40小时，浓缩，得西他 沙星三元环中间体。
2. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体A 的提纯方法为将其加入冰水，使用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤至中性，再 加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙醚，冰浴下搅拌4小时，过滤得固体。
3. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述油状液 体B的提纯方法为将其加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78-80°C蒸干 溶剂得固体。
4. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体C 的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水 硫酸钠干燥，110-114°C蒸干溶剂得固体。
5. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体D 的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水 硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯，在搅拌条件下滴加石油醚，过滤得固体。
6. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体E 的提纯方法为将其干燥后再溶于体积比为5:1的乙腈和乙醇混合液，搅拌条件下，50°C恒 温2小时，再冷却至室温，静置2小时，过滤，滤饼乙腈洗，滤饼抽干浓缩得固体。
7. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体 F的提纯方法为将其溶于水，以二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，蒸干溶剂，残余物加入体积比为1:9的乙酸乙酯和石油醚混合液，室温搅拌2小时，过滤 得到固体。
8. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体G 的提纯方法为将其溶于乙酸乙酯，依次以饱和氯化铵溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物再溶于体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅 拌3小时，过滤抽干得到固体。
9.根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述西他沙 星三元环中间体的提纯方法为将其溶于体积比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小 时，过滤抽干得到固体。
【专利摘要】本发明为一种西他沙星三元环中间体制备方法，包括将丙二酸二甲酯与1,1,2-三溴-2-氟乙烷反应合成固体A，将固体A脱溴得到油状液体B，将油状液体B去支链得固体C，固体C水解得固体D，固体D利用L-亮氨酰胺手性拆分并还原得固体F，将固体F引入氨基并与对甲基苯磺酸化合为西他沙星三元环中间体。本发明方法制取西他沙星三元环中间体步骤较少，利用手性拆分方法一次分离不需要的异构体，成品收率和纯度较高，而且更容易放大为规模化生产。
【IPC分类】C07C211-37, C07C209-56, C07C303-32, C07C209-00, C07C309-30
【公开号】CN104803857
【申请号】CN201510118476
【发明人】吴天俊
【申请人】苏州纳驰生物科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月18日