甾体皂苷苷元衍生物,及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含噻吩骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂 苷苷元衍生物，及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 噻吩是含硫的杂环化合物，其广泛分布于Asteraceas科（菊科）的许多种中，包 括许多具有已知医药用途的种。据认为天然噻吩化合物在植物化学性防御食草性昆虫和其 它害虫中起着重要的作用。已有人描述天然噻吩在暴露于长波紫外光时具有细胞毒性活 性。光化学研宄表明，噻吩的光毒性主要是因为通过II型光动力学过程产生了毒性的单 氧。
[0003] 哌嗪，又称六氢吡嗪，是分子中含2个氮原子的六元杂环，其生成焓高、热稳定性 好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分。哌嗪化合物与传统的 有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。哌嗪类药物大多具有作用起效快、副反应小、 毒性低、无成瘾性等特点，因而受到科研界的广泛关注。但是，这类药物大多水溶性较差，限 制了它作为口服药和注射药剂的临床应用。
[0004] C21甾体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的甾体皂苷类成分，其苷 元是由21个C原子构成的独特甾体皂苷结构，因此称其为C21甾体皂苷。具有C21甾体皂苷 母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分 在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0005] 吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉 被发现具有镇痛、消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代 基的多方位变换的性质，而在药物领域中得到广泛应用。例如二氢吡唑，是极为重要的含氮 的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结 核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的 活性化合物先导。除此之外，由于二氢吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象 具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质。
[0006] 基于上述化合物的各自的特点，如果能够将具有优秀生物活性的噻吩骨架以及哌 嗪基团引入到二氢吡唑衍生物中，同时结合具有很好活性的C21留体皂苷苷元骨架，从而得 到一类新的化合物，并应用于抗癌领域，是值得人们研宄的课题。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明合成了一系列的含噻吩骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元 衍生物，并提供了该类化合物的制备方法以及其在抗肿瘤领域的应用。
[0008] 技术方案：本发明以具有C21留体皂苷母核的化合物为起始化合物，对其进行结构 修饰研宄，得到了一类含噻吩骨架的二氢吡唑哌嗪C21留体皂苷苷元衍生物，并通过药理研 宄，结果表明此类化合物具有显著的抗肿瘤活性。
[0009] 本发明公开了一系列的含噻吩骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物，该 类化合物具有以下通式：
[0010]
【主权项】
1. 一种含唾吩骨架的二氨化挫嗽嗦C21酱体皂巧巧元衍生物，其特征在于具有W下通 式：
其中，Ri为H或CH3;R2为H或CH3。
2. -种含唾吩骨架的二氨化挫嗽嗦C21酱体皂巧巧元衍生物的制备方法，其特征在于 包括W下步骤： 将对阱基苯甲酸与无水甲醇、氯化亚讽混合，反应得到对阱基苯甲酸甲醋； 将结构式如式I所示的C,1酱体皂巧与稀盐酸、无水己醇反应，得到如式II所示的C,1酱体皂巧巧元；将如式II所示的C21酱体皂巧巧元与重氮甲烧己離混合液、S氣化棚-己離 络合物反应，得到如式III所示的晶体状中间物；将如式III所示的中间物与KOH水溶液、 不同取代基的唾吩-2-甲醒、己醇反应，得到如式IV所示的中间物； 将如式IV所示的化合物与无水己醇、对阱基苯甲酸甲醋、冰醋酸反应，得到如式V所示 的中间物；将如式V所示的中间物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，反应得到如式VI 所示的化合物； 将如式VI所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲烧里，滴加含有DCC/DMAP的二氯 甲烧混合溶液，反应得到如式VII所示的中间物；将如式VII所示的中间物与与二氯甲烧、 =漠化棚反应，得到如式VIII所示的晶体状目标化合物，
其中，Ri为H或CH3;R2为H或CH3。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于按W下步骤进行： 步骤1，在-5~5°C下，向反应器中加入无水甲醇、氯化亚讽、对阱基苯甲酸，揽拌 0. 5~比左右后，常温继续揽拌3~化，反应结束后，过滤，将得到的固体洗漆，干燥，重结 晶，得到对阱基苯甲酸甲醋； 步骤2,在室温揽拌下，向反应器中加入结构式如I所示的C21酱体皂巧Tenacissoside A、稀盐酸、无水己醇，揽拌0. 5~1.化后，接着回流反应7~化，反应结束后，过滤，将所得 固体洗漆，干燥，重结晶，得到部分还原化的晶体状如式II所示的C,i酱体皂巧巧元； 步骤3,在冰水浴揽拌作用下，向反应器中加入重氮甲烧己離混合液、=氣化棚-己離 络合物、如式II所示的C21酱体皂巧巧元，揽拌0. 2~比左右后，再回流反应5~化，反应 结束后，过滤，将所得固体洗漆，干燥，重结晶，得到如式III所示的晶体状中间物； 步骤4,在室温揽拌下，向反应器中加入如式m所示的中间物、K0H水溶液、不同取代 基的唾吩-2-甲醒、己醇，揽拌反应3~化后，稀盐酸酸化，调节抑为6~7,过滤，将所得 固体洗漆，干燥，得到如式IV所示的中间物； 步骤5,将如式IV所示的化合物、无水己醇、对阱基苯甲酸甲醋、冰醋酸加入到反应器 中，室温揽拌反应0. 5~1.化后，仍有部分固体不溶；接着回流反应5~化，反应结束后， 过滤，将固体洗漆，干燥，重结晶，得到如式V所示的晶体状中间物； 步骤6,将如式V所示的化合物、K0H加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反应5~ 7h，反应结束后，稀盐酸酸化调节抑值小于7,将溶液倒入饱和食盐水中，过滤，将所得固体 洗漆，真空干燥，重结晶，得到如式VI所示的晶体状化合物； 步骤7,把如式VI所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲烧里，混匀溶解，在-5~ 5°C左右揽拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烧混合溶液，反应0. 5~比左右后，在30~ 40°C揽拌下接着反应6~lOh，反应结束后，将反应液倒入饱和食盐水中，过滤，将所得固体 洗漆，干燥，重结晶，得到如式VII所示的晶体状中间物； 步骤8,在-25~-15°C揽拌下，向反应器中加入如式VII所示的中间物、二氯甲烧，并 逐步滴加=漠化棚，继续揽拌反应0. 5~1.化左右后，室温继续反应10~1化，反应结束 后，过滤，将所得固体洗漆，真空干燥，重结晶，得到如式VIII所示的晶体状目标化合物。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1~步骤7中采用TLC跟踪反 应，展开剂VAeOEt:VpE= 1:2 ;所述的步骤8中采用TLC跟踪反应，展开剂VAe〇Et:VlE己晓=1:2。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述各步骤中洗漆的方法为：依次用稀 盐酸、蒸馈水、冷己醇、蒸馈水洗漆。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的重结晶的溶剂为无水己醇。
7. -种如下式所示的C21酱体皂巧巧元衍生物的应用，其特征在于将其应用于制备抗 肿瘤药物中，
其中，Ri为H或CH3;R2为H或CH3。
【专利摘要】本发明公开了一类含噻吩骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物，及其制备方法与应用。本发明以具有C21甾体皂苷母核的化合物为起始化合物，对其进行结构修饰研究，得到了如下式所示的化合物。并通过药理研究，结果表明此类化合物对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用。其中，R1为H或CH3；R2为H或CH3。
【IPC分类】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公开号】CN104788531
【申请号】CN201510213028
【发明人】魏元刚, 严晓强, 金显友, 钟慧, 杨永安
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月29日