一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,属于药物中间体合成 领域。 技术背景
[0002] 在已知的上市或在研新药中I型PI3K抑制剂Apitolisib和激酶抑制剂 Votrient,都含有2-氨基嘧啶基团,并且有更多的研宄仍将此片断作为重要的结构单元。 2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯作为其中一个关键中间体,目前已有公开资料的合成方法: 主要包括1)采用2-氨基-5-碘嘧啶与频那醇硼烷在Pd(PPh) 4催化下(参考:0rg.Biomol. Chem.,2011,9,3139)或2-氨基-5-溴嘧啶与联硼酸频那醇酯在PdCl2dppf存在下偶联 (参考:W0 2012/109423Al) ;2)采用同样的原料将氨基用Boc(参考!CN102399235A和 CN102367260A)或二苯亚甲基(参考:US2008/0269523Al)保护后,(或是不保护直接,参 考:Eur.J.Org.Chem. 2007, 5712)采用丁基锂/硼酸三异丙酯/-78°C下超低温反应先形成 硼酸,随后脱保护后,再接着与频那醇反应成酯。
[0003] 上述方法:1)偶联催化剂用量较大,成本高,而且产物有重金属残留;2)氨基采用 二苯甲酮保护时,按照专利方法第一步得不到缩合产物,采用Boc保护时需要用将氮全部 保护起来;氨基不保护直接反应的方法收率不稳定,重现性差,且该类方法都存在需要超低 温反应的缺点。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种新的制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯 的方法,包括以下步骤:
[0005] 第一步,在BF3-Et2O催化作用下,2-氯嘧啶与NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶剂中 回流反应,得到2-氯-5-溴喃啶;
[0006] 第二步,保持温度在-20~-KTC将2. 5Mn-BuLi加入到n-BuMgBr中,制备成 n-Bu3MgLi,随后维持该温度将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氢呋喃中滴入上述溶 液中,保温1小时,滴加甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯,保温1小时,溶液升 到室温,搅拌过夜,加饱和氯化铵淬灭,用乙酸乙酯萃取,蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那 醇酯;
[0007] 第三步,在压力釜内,将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯加入氨水或氨 甲醇中,80~100°C反应6小时,溶液旋干后加入四氢呋喃或乙酸乙酯溶解后过滤,再次蒸 干溶剂后加甲醇重结晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。
[0008] 进一步地,所述第一步中,2-氯嘧啶与NBS、BF3-Et2O的摩尔比为 1 : 1-1. 5 : 0. 05-0. 3〇
[0009] 进一步地,所述第二步中,n-BuLi与n-BuMgBr的摩尔比为2 : 1 ;2_氯-5-溴 嘧啶与n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为 I: 0? 4-0. 5 :I. 1-1. 5〇
[0010] 进一步地,所述第三步中,2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯与氨水或氨甲醇摩尔用量 比 1 : 2-5。
[0011] 反应式如下:
【主权项】
1. 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,其特征在于包括以下步骤: 第一步,在BF3-Et2O催化作用下,2-氯嘧啶与NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶剂中回流 反应,得到2-氯-5-溴嘧啶; 第二步,保持温度在-20~-10 °C将2. 5Mn-BuLi加入到n-BuMgBr中,制备成n-Bu3MgLi,随后维持该温度将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氢呋喃中滴入上述溶 液中,保温1小时,滴加甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯,保温1小时,溶液升 到室温,搅拌过夜,加饱和氯化铵淬灭,用乙酸乙酯萃取,蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那 醇酯; 第三步,在压力釜内,将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯加入氨水中或氨甲 醇溶液中,80~100°C反应6小时,溶液旋干后加入四氢呋喃或乙酸乙酯溶解后过滤,再次 蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。
2. 根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,其特征在于: 所述第一步中,2-氯嘧啶与NBS、BF3-Et2O的摩尔比为1 : 1-1.5 : 0.05-0.3。
3. 根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,其特征 在于:所述第二步中,所述n-BuLi与n-BuMgBr的摩尔比为2 : 1 ;所述2-氯-5-溴 嘧啶与n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为 1 : 0? 4-0. 5 :I. 1-1. 5〇
4. 根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,其特征在于: 所述第三步中,2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯与氨水或氨甲醇摩尔用量比1 : 2-5。
【专利摘要】本发明公开了一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法,从原料2-氯嘧啶出发,在BF3-Et2O催化下,与NBS发生溴代得到2-氯-5-溴嘧啶;随后该中间体与n-Bu3MgLi在-20~-10℃反应,随后加入甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯进行硼化后得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯;接着加入氨水中或氨甲醇溶液,80~100℃密封反应后得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。本发明合成工艺条件温和,避免了超低温反应,而且反应可以连续进行,只需在最终产物时进行简单重结晶即可得到纯品。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104788482
【申请号】CN201510032746
【发明人】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年1月23日