注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，尤其涉及一种用于皮下及真皮注射的 注射用含琼脂糖微球交联透明质酸轴凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 注射美容是非手术整形美容的一种，利用注射的方法将生物材料或人工合成的生 物相容性好的材料注射入真皮层或皮下，通过不同的作用机理达到减少皮肤皱權或塑形的 一类整形美容的方法。透明质酸轴是一种生物相容性非常好的多糖类生物材料，在体内的 降解代谢过程研究清晰，对人体安全，是制备凝胶类产品的首选材料。而如今凝胶类产品作 为微整形领域重要的产品已经被大众所熟知，市场上注射用的凝胶类产品众多，其中透明 质酸类产品W其良好的生物相容性、满意的注射效果和较为持久的塑形效果被整形美容机 构广泛使用。市场上主要的透明质酸类凝胶产品主要来自瑞典、韩国等国家，其中瑞典的 "瑞蓝"系列产品和韩国的"怡荷"一直有极高的市场占有率，他们W稳定的质量赢得了行业 内专家的认可，在消费者中具有很好的口碑。但是目前的溶胶产品存在如下缺陷：1、消费者 使用成本较高，每次注射的花费动辄数千甚至上万元。2、透明质酸类凝胶在体内6个月左 右就基本上完成降解吸收，消费者又要重新进行注射，加重了消费者的负担。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种含琼脂糖微球的注射用交联透明质酸轴凝胶，用于整 形美容领域，可W显著延长在体内的降解周期，维持了皮肤塑形时间更久。
[0004] 为了降低消费者的使用成本，和提高溶胶在体内的降解周期更长，本发明提供一 种含琼脂糖微球的注射用交联透明质酸轴凝胶及其制备方法。
[0005] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种注射用含琼脂糖微球交联透 明质酸轴凝胶的制备方法，其特征包括如下步骤：
[0006]1)、向10血-15血注射用水中加入0.lg-0. 5g琼脂糖微球，揽拌后加入1. 5g-2. 5g 注射级透明质酸轴粉末，揽拌至透明质酸轴完全溶胀。
[0007] 2)、向步骤（1)的溶液中加入lOmklSmL注射用水配制的氨氧化轴溶液和 0. 6g-l. 2gl，2, 7,8-二环氧辛焼，揽拌均匀后最终氨氧化轴浓度为0.lmol/1-O. 3mol/L〇
[0008]3)、将步骤（2)得到的混合物置于4(TC-5(TC的水域中加热化-1化，得到含水凝 胶。
[0009]4)、将步骤（3)得到的含水凝胶切割为小块，用0. 05mol/L的稀盐酸进行室温洗涂 lh-5h，然后换为注射用水洗涂，洗涂温度4(TC-6(TC，每比换水一次，共换水10次。
[0010] 5)、将步骤（4)完成的凝胶过35目的不镑钢筛网筛2次，渐干多余水分，加入无菌 生理盐水平衡她，每化换无菌生理盐水一次。
[0011] 6)、将步骤（5)所得凝胶颗粒置于离也管中依5000巧m离也lOmin，弃去上层清液 后在121度高温灭菌20分钟即得到注射用含琼脂糖微球交联透明质酸轴凝胶成品。
[0012] 进一步的，所述琼脂糖微球的直径为10ym-50ym，采用医用级琼脂糖制备而成。
[0013] 进一步的，所述透明质酸轴的特性黏数为2. 5mVkg-3.OmVkg。
[0014] 进一步的，所述1，2,7,8-二环氧辛焼的纯度要求> 95%，医用级。
[0015] 进一步的，所述不镑钢筛网的材质为不镑钢316。
[0016] 进一步的，注射用含琼脂糖微球交联透明质酸轴凝胶用于整形美容手术中对于浅 层皮肤的填充。
[0017] 透明质酸（又名玻璃酸，W下简称HA)或者其轴盐是一种天然高分子粘多糖类物 质，广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等处，由于不具有种属及脏器特 异性，由透明质酸制得的透明质酸凝胶作为填充物移植或注入肌体都显示良好的肌体相容 性，起到抗皱、丰乳、充垫等作用，而且对人体无副作用，HA或者其轴盐在生物体内易因酶如 透明质酸水解酶和自由基的作用而发生降解，因此在生物体内的滞留时间短。
[001引琼脂糖Agarose,缩写为AG，是琼脂中不带电荷的中性组成成份，也译为琼胶素或 琼胶糖。琼胶糖化学结构由目-D-化喃半乳糖（1-4)连接3, 6-脱水a 化喃半乳糖基 单位构成。琼脂糖，即几乎不含硫酸根的主要成分为多糖的琼脂，溶于热水，冷却制成的凝 胶。制成的小颗粒用于凝胶过滤。适于用se地adex不能分级分离的大分子的凝胶过滤，若 使用5%W下浓度的凝胶，也能够分级分离细胞颗粒、病毒等。利用其吸附性小的特点，有时 用它代替琼脂、W作为免疫电泳或凝胶内沉降反应的支持物。
[0019] 采用本发明的技术方案后，本发明利用透明质酸轴与琼脂糖的特性，将透明质酸 轴与琼脂糖微球通过与1，2,7,8-二环氧辛焼共交联的方式融合之后制得注射用含琼脂糖 微球交联透明质酸轴凝胶，通过注射的方式注入含琼脂糖微球交联透明质酸轴凝胶，来延 长凝胶在体内的降解周期，使微整形注射后塑形维持时间更久。
【具体实施方式】
[0020] W下实施例的描述旨在解释本发明的原理和主要特征，并不对本发明中的原料组 成、比例具有具体的限定作用。
[002U实施例1 :
[002引先在容积为50mL洁净烧杯中加入0.Ig琼脂糖微球和注射用水lOmU简单揽拌后 加入注射级透明质酸轴粉末2. 5g，揽拌至透明质酸轴完全溶胀。向上述溶胀后的透明质酸 轴溶液中加入15mL用注射用水配制的氨氧化轴溶液和1. 2gl，2, 7,8-二环氧辛焼值E0)，小 也揽拌至完全均匀最终得到的氨氧化轴浓度为0. 3mol/L。然后将揽拌均匀的混合物置于 5(TC的水域中加热化，即可得到淡黄色的具有一定弹性的凝胶。然后将得到的凝胶用手术 刀片切割为小块，用0. 05mol/L的稀盐酸进行室温洗涂化，洗涂完成后换为注射用水开始 洗涂，注射用水洗涂温度的6(TC，每比换注射用水一次，共更换注射水10次。将洗涂完成 的凝胶过35目的不镑钢316制成的筛网2次，然后渐干多余水分，加入无菌生理盐水平衡 她，每化更换换无菌生理盐水一次，最后将收集的凝胶颗粒放置于离也管中依5000巧m离 也lOmin，弃去上层清液后再经过12rC高温灭菌20分钟即得到注射用含琼脂糖微球交联 透明质酸轴凝胶成品，成品凝胶中每毫升含透明质酸轴约25mg，含琼脂糖微球约Img。
[0023]实施例1制得的注射用含琼脂糖微球交联透明质酸轴凝胶相关检测结果与国家 及行业相关标准规定对比如下：
[0024]
【主权项】
1. 一种注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征包括如下步骤： (1) 向10mL-15mL注射用水中加入0?lg-O. 5g琼脂糖微球，搅拌后加入I. 5g-2. 5g注射 级透明质酸钠粉末，搅拌至透明质酸钠完全溶胀； (2) 向步骤（1)的溶液中加入10mL-15mL注射用水配制的氢氧化钠溶液和 0? 6g-l. 2gl，2,7,8-二环氧辛烷，搅拌均匀后最终氢氧化钠浓度为0?lmol/L-0. 3mol/L; (3) 将步骤⑵得到的混合物置于40°C-50°C的水域中加热4h-10h，得到含水凝胶； (4) 将步骤（3)得到的含水凝胶切割为小块，用0.05mol/L的稀盐酸进行室温洗涤 lh_5h，然后换为注射用水洗涤，洗涤温度40°C-60°C，每Ih换水一次，共换水10次； (5) 将步骤（4)完成的凝胶过35目的不锈钢筛网筛2次，浙干多余水分，加入无菌生理 盐水平衡8h，每2h换无菌生理盐水一次； (6) 将步骤（5)所得凝胶颗粒置于离心管中依5000rpm离心lOmin，弃去上层清液后在 121度高温灭菌20分钟即得到注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶成品。
2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述琼脂糖微球的直径为 10iim-50iim,采用医用级琼脂糖制备而成。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述透明质酸钠的特性黏数为 2. 5m3/kg_3.OmVkg0
4. 根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述1，2, 7,8-二环氧辛烷的纯度 要求彡95%，医用级。
5. 根据权利要求书1所述的含制备方法，其特征在于：所述不锈钢筛网的材质为不锈 钢 316。
6. 根据权利要求书1所述的制备方法所得的注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝 胶，其特征在于：用于整形美容手术中对于浅层皮肤的填充。
【专利摘要】注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶及制备方法，1)注射用水中加入琼脂糖微球，搅拌后加入注射级透明质酸钠粉末，搅拌至完全溶胀；2)向上述溶液中加入氢氧化钠溶液和1，2，7，8-二环氧辛烷，搅拌完全并控制好氢氧化钠浓度；3)所得混合物加热后得到含水凝胶；4)将含水凝胶切成小块并洗涤；5)将洗涤后的凝胶过筛、沥干后加入无菌生理盐水平衡；6)离心、灭菌后即可获得含琼脂糖微球的交联透明质酸钠凝胶成品。该凝胶在采用医用级的透明质酸钠和琼脂糖微球，内毒素、杂蛋白、外源DNA等，指标均满足国家及行业相关标准，琼脂糖微球的引入，使得凝胶在注射后的降解速率显著变慢，是一种理想的注射填充产品。
【IPC分类】C08J3-24, C08K5-1515, C08L5-08, C08L5-12, A61L27-20, A61L27-52, C08J3-075, A61L27-60
【公开号】CN104774337
【申请号】CN201410413763
【发明人】顾丽峰
【申请人】江阴市柏御天谷生物医药有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年8月20日