一种含Pluronic F87聚合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，设及一种含叶酸祀向高分子药物载体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 两亲性高分子，尤其是生物相容的两亲性高分子（也就是含有亲水性和疏水性两 种链段的高分子）被广泛研究，因为它们可W在水中通过疏水链段间的疏水作用等自聚集 形成具有各种不同形态的纳米粒子，该种性质使得两亲性高分子在药物释放体系有很大的 应用前景，如可控释放体系、祀向释放体系等。我们知道，目前大部分药物（如抗癌药物） 是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如药物抵制作 用、酶降解作用等等，该大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米 粒子可W作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，该样药物 便可被输送到病变部位（如肿瘤等），从而起到有效治疗癌症的作用。
[0003] 对高分子纳米粒子的表面进行祀向性基团的修饰，可W提高药物输送的选择性和 疾病治疗的有效性。因为祀向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位，该样 既可W减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻 药物对人体产生的副作用。因此，祀向型高分子纳米粒子在药物释放体系有很大的应用前 景。
[0004] 叶酸是细胞（尤其是增生细胞）所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移 反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶 酸受体（folaterec巧tor,FR)来完成。目前已证实FR在多种肿瘤细胞表面过度表达，而 在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达 的特性，FR天然配体一叶酸（folicacid,FA)成为将药物祀向到肿瘤细胞的重要分子，叶 酸具有与叶酸受体的高亲和力化d=IXlCrWmol? [1)、低免疫原性、易于修饰、体积小（M， =441. 4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水 性溶剂的相容性W及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤祀向的研究得到迅速发展。
[0005] 近年来，国内外对叶酸祀向的高分子药物释放体系已有较广泛地研究。美国密西 根大学的J.R.Baker化.课题组在聚酷胺-胺（PAMAM)树枝状高分子表面修饰了祀向基团 叶酸，结果显示叶酸修饰后的药物载体与表面过度表达叶酸受体的KB细胞有特异性相互作 用，从而可W有效地提高抗癌药物的治疗效果（Choi,Y.Chemistry&Biology2005, 12, 35)， 但是，树枝状大分子的临床应用在极大程度上依赖于可控制备、功能化等相关研究的发展， 目前高度规整性的单分散性肤类树枝状大分子的可控制备还存在难度大、成本高等问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是提供一种新型化学结构的聚合物，具有药物祀向载体作用。
[0007] 本发明的含叶酸祀向高分子药物载体，含有叶酸祀向基团的、由聚氧己締-氧 丙締-氧己締牌〇ei-PP〇4cT阳〇ei,PluronicF87)作为亲水链段、聚丙交醋[poly(lactic acid)，PLA]作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物叶酸-聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己締-聚 乳酸（FA-F87-PLA)，其化学结构式如下；
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【主权项】
1. 一种聚合物，其分子结构式如下：
G
2. 根据权利要求1所述聚合物，其制备方法包括以下步骤： (1) 按照重量比，先将2.60mmolF87(PE061-PP04CI-PE061)放入干燥的圆底烧瓶中，加 入100ml干燥012(：12中溶解；接着用10ml无水二甲亚砜（DMSO)溶解0. 19mg1. 56mmol 4_二甲氨基吡啶（DMAP)和0. 83g，1. 89mmol叶酸（FA)的混合物，加入反应瓶里；然后将 0. 36g，1. 74mmol1，3-二环己基碳二亚胺（DCC)的CH2C12溶液25ml用滴液漏斗在冰浴环 境加入反应瓶中，滴加完后继续反应48h;反应完后8%的NaHC03溶液萃取反应液以除去未 反应的FA等杂质；然后将萃取液旋干后用CH2C12溶解后沉淀入冻乙醚之中纯化两次，取沉 淀烘干后制得FA-F87-OH; (2) 用FA-F87-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂，在无水、无氧的条件下，引发 环状单体丙交酯（LA)进行开环聚合反应，最终得到所需的共聚物；具体合成方法为：反应 瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入FA-F87-OH、丙交酯和辛酸亚锡，丙 交酯的量为FA-F87-OH重量的50 - 100%，辛酸亚锡的量为丙交酯重量的0. 1-0. 15%，将反 应物加热至140-160°C，搅拌下，反应持续7-9小时；将反应物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇 中，有白色物质沉出，过滤；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，得到 FA-F87-PLA共聚物。
3. 根据权利要求1所述的聚合物在制备治疗癌症药物的载体中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述治疗癌症药物为紫杉醇。
【专利摘要】本发明一种含Pluronic F87聚合物及其制备方法与应用，属于生物医药领域，公开了一种含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯作为亲水链段、聚丙交酯作为疏水链段的两亲性嵌段具有新型化学结构的聚合物叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-F87-PLA)，以及该化合物的制备方法。本发明具有良好的应用前景。
【IPC分类】C08G63-685, A61K47-34, C08G63-85
【公开号】CN104774322
【申请号】CN201510160943
【发明人】熊向源, 陶龙, 李资玲, 龚妍春, 李玉萍
【申请人】江西科技师范大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年4月8日