一类新型四环萘并噁唑衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一种新型四环萘并噁唑类衍生物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并噁唑、萘并噁唑作为优势骨架广泛存在于多种活性天然产物及合成分子结构 中。具有抗细菌、抗真菌、抗HIV、抗肿瘤等多种生物活性。
[0003] 近年，科学家又陆续发现一些含有苯并噁唑、萘并噁唑骨架分子的其他生物活 性化合物。1999年Gonzdlez等人报道化合物pseudopteroxazol可以抑制结核细菌生 ix(Rodriguez,A.D. ;Ramire,C. ;Rodriguez,I.I. ;Gonzalez,E.Org.Lett. 1999, 1, 527)； 2013年Shin等人报道了化合物Herqueioxazole对aureussortaseA酶有显著的抑 制活性（Julianti,E. ;Lee，J. ;Liao,L. ;Park,W. ;Park,S. ;Oh,D. ;0h，K. ;Shin,J.Org. Lett. 2013, 15, 1286)。然而，现有的萘并噁唑类衍生物的合成方法较为繁琐，合成效率不 高，限制了该类化合物的应用。
【发明内容】
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明的一个目的是提供一种新型四环萘并噁唑类衍生 物。这类化合物可以作为DNA断裂试剂，能够抑制细胞增殖生长，具有潜在的抗肿瘤、抗菌 等生物活性。
[0005] 本发明的另一个目的是提供一种简便易行、合成效率高的制备所述四环萘并噁唑 类衍生物的方法，该方法是利用碳氢活化参与的串联反应来创新性合成的方法。
[0006] 本发明的又一目的还在于上述化合物作为细胞增殖生长抑制剂的应用，以及在制 备抗肿瘤药物中的应用。
[0007] 为了实现上述目地，本发明提供了一种新型四环萘并噁唑类衍生物，其具有如下 通式（I)所示的结构：
[0008]
【主权项】
其中，
1. 一种新型四环萘并噁唑类衍生物，其具有如下通式（I)所示的结构：
X为O或S ; Y为O或S ; Z为C或N; R1和R2分别独立但不同时地为氢，分别独立地为卤素原子、羟基、C1-C 6烷氧基、氨基、 C1-C6烷氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取代或未 取代的C 6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基；或者，R1和R2可以连接形成取代或未取代的C 6-Cltl 芳基或五兀或TK兀杂芳基；其中，取代基选自卤素原子、羟基、竣基、C1-C6烷氧基撰基、氣 基、C 1-C6酰氨基、硝基、c「c1(l烷基、卤代C1-C ltl烷基、c「c1(l烷氧基、C1-C6烷氨基、C 6-Cltl芳 基或五元或六元杂芳基； R3和R4分别独立地为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基X 1-C6烷氨基X1-C6烷氧基羰基、C1-C 6 酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基，取代或未取代的C6-C ltl芳基或五元或六元杂芳基；或 者，R3和R4可以连接形成取代或未取代的C 6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基；其中，取代基选 自卤素原子、羟基、羧基、C1-C 6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C 6烷基、卤代 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C 6烷氨基、C6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基； R5和R7分别独立地为氢、卤素原子、取代或未取代C1-C6烷氧基、C 1-C6烷氨基、C1-C6烷 氧基羰基、C1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基，取代或未取代的C 6-Cltl芳基或五元或 六元杂芳基；其中，取代基选自卤素原子、羟基、羧基X1-C 6烷氧基羰基、氨基X1-C6酰氨基、 硝基、氰基、C1-C 6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至6元氧杂或氮杂脂肪环、C 1-C6烷 氧基、C1-C6烷氨基、C 6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基； R6为氢、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取代或未取代的烯基、卤代C 1-C6烷基、取代或未 取代的C3-Cltl环烷基、取代或未取代的C3-C6氧杂或氮杂环烷基；其中，取代基选自卤素原 子、羟基、羧基、C 1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷羰基氧基、单取代、双取代或未取代氨基、C 1-C6酰 氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C 6氧杂或氮杂脂肪环、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基，其中，取代基选自C 1-C6烷基、c「c6 羰基、C1-C6烷氧基羰基。
2. 如权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物，其特征在于： R1和R2分别独立地为C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取 代或未取代的苯基；或者，R1和R2可以连接形成取代或未取代的苯基；其中，取代基选自卤 素原子、羧基、C 1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤代C1-C 6烷基。
3. 如权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物，其特征在于： R3和R4分别独立地为H、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C 6烷基、 C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；或者，R 3和R4可以连接形成取代或未取代的苯基；其中，取代 基选自卤素原子、C1-C 6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基或苯基。
4. 如权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物，其特征在于： R5和R7分别独立地为H、取代或未取代C1-C6烷氧基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的 C1-Cltl烷基，取代或未取代的C6-Cltl芳基；其中，取代基选自卤素原子、C 1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基或苯基。
5. 如权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物，其特征在于： X为〇; Y为〇; Z为N; R1和R2分别独立地为取代或未取代的C1-C6烷基或苯基、C 6-Cltl芳基或五元或六元杂芳 基；其中，取代基选自卤素原子、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C 6酰氨基、硝基、氰 基、C1-C6烷基、卤代C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基； R3和R4分别独立地为H、卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C 6 烷氨基；或者，R3和R4可以连接形成萘环； R5和R7分别独立地为H、卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C 1-C6烷基或 苯基、取代或未取代C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，取代基选自卤素原子、羟基、氨基、 C6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基； R6为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的烯基；取代基选自卤素原子、羟 基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷羰基氧基、单取代、双取代或未取代氨基、C 1-C6酰氨基、 硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C 6氧杂或氮杂脂肪环、C1-C6烷氧 基、C1-C 6烷氨基X6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基，其中，取代基选自C1-C 6烷基、C1-C6羰基、 C1-C6烷氧基羰基。
6. 如权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自具 有如下结构式之一的化合物：
7. -种制备如权利要求1所述衍生物的方法，其通过以下路线合成： 将2-取代氨基醌类化合物与取代炔通过C-H活化参与的串联反应形成目标化合物 (I)，反应式如下所示：
其中，用金属催化剂Rh来活化醌类化合物的5位，并加入氧化剂Cu(OAc)2. H2O和添加 剂AgSbF6，在溶剂t-AmOH中反应合成。
8. -种根据权利要求7所述的方法制备如权利要求6所述的化合物的方法，其反应式 为：
9. 权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物作为细胞生长抑制剂的应用。
10. 权利要求1所述的新型四环萘并噁唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种新型四环萘并噁唑类衍生物，其具有如下通式（I）所示的结构：本发明还公开了该类四环萘并噁唑衍生物的制备方法，该方法利用氨基取代醌作为反应的底物，运用碳氢活化参与的串联反应，创新性地合成这类化合物，该方法简便易行、效率高，合成的四环萘并噁唑类衍生物与传统DNA断裂剂结构类似，能够抑制细胞增殖生长，具有抗细菌、抗真菌、抗HIV、抗肿瘤等生物活性。本发明还公开了上述化合物作为细胞增殖生长抑制剂的应用，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】C07D498-06, A61P31-18, A61P35-00, A61P31-10, A61P31-04
【公开号】CN104761568
【申请号】CN201410002643
【发明人】张翱, 缪泽鸿, 王美凝, 宋姗姗
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月3日