以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物及其合成方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物及 其合成方法和用途。
【背景技术】
[0002] 观音莲明碱（Lysicamine)属异喹啉类生物碱，在防己科金线吊乌龟、番落枝科及 睡莲科植物莲荷叶中都有提取出观音莲明碱成分。现代药理研宄证明，观音莲明碱具有抗 菌消炎及抗肿瘤的作用。从目前对观音莲明碱的研宄情况看，主要包括两个方面：一方面为 从不同科属（如北马兜铃根、酸枣仁、金线吊乌龟茎叶和凹叶厚朴等）的植物中对其进行定 量提取和成分分析；另一方面，则是对其药理活性特别是抗肿瘤活性的研宄，研宄者已对观 音莲明碱的药理作用进行了广泛的研宄并取得较大进展，实验证明观音莲明碱具有显著的 抗肿瘤、抗病毒、抑菌活性、抗真菌和抗细菌繁殖作用，近来的研宄则更加针对于它的抗癌 作用和抗HIV作用，已发现观音莲明碱对人类肝癌细胞!fepG-2和肺癌细胞NCI-H460的生 长具有显著的抑制作用，可以诱发癌细胞的凋亡，并对其作用机制进行了较为系统的探讨。
[0003] 基于药用活性配体的无机药物研宄在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而 成为热点研宄领域。为了有根本性的创新与突破，基于天然活性成分的金属基药物成为 研宄的主要热点之一。Ru、Rh与Pt同属VID族，化学性质相似，因此对钌、铑配合物的抗 肿瘤性质研宄也较活跃。有低毒性的钌配合物有可能是因为配合物进入体内后，被充 当前体药物，然后通过水解或者由Ru(III)向Ru(II)的还原而被激活，也称"还原活化 (activation byreduction) "。同时，又因为钌跟铁相似，因此可以模拟铁和很多生物大分 子结合，特别是与血楽·中的血清蛋白和转铁蛋白结合，通过"转铁蛋白传输（transferrin targeteddelivery) "起作用。实验研宄表明，许多铭的配合物对Ehrilch腹水癌、B16黑肿 瘤、MCa乳腺癌、口腔癌肿、Lewis肺癌和P388小鼠细胞白血病都有活性。目前，基于观音莲 明碱为配体合成的Ru/Rh金属配合物的方法及药理活性研宄尚属空白。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物，以及 它们的合成方法和用途。
[0005] 观音莲明碱（Lysicamine)的分子式为C18H13NO 3，分子量为291. 31g/mol，其化学结 构式如下式所示（以下所述的LY为观音莲明碱配体简称）：
[0006]
【主权项】
1. 以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物，它们的结构式分别如下述式（I)、式（II) 所示：
2. 权利要求1所述的以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物的合成方法，包括以下 步骤： 1) 按化学计量比称取二氯?四（二甲基亚砜）合钌（II)或三氯化铑和观音莲明碱配 体，溶于极性溶剂中，得到混合溶液； 2) 所得混合溶液于20°C至极性溶剂的沸点之间反应； 3) 所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的钌金属配合物或铑金属配合 物。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙 醇、丙酮、二甲基亚砜、氯仿和二氯甲烷中的一种或它们中任意两种以上的组合。
4. 权利要求1所述的以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物的合成方法，其特征在 于：按化学计量比称取二氯?四（二甲基亚砜）合钌（II)或三氯化铑和观音莲明碱配体， 加入极性溶剂溶解，所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60~ 150°C条件下反应，即得到相应的钌金属配合物或铑金属配合物。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自水、甲醇、乙 醇、丙酮、二甲基亚砜、氯仿和二氯甲烷中的一种或它们中任意两种以上的组合。
6. 权利要求1所述的以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物在制备抗肿瘤药物中的 应用。
7. 以权利要求1所述的以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物为有效成分制备的抗 肿瘤药物。
【专利摘要】本发明公开了两个新的以观音莲明碱为配体的钌、铑金属配合物及其合成方法和用途。所述的钌、铑金属配合物是将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)或三氯化铑和观音莲明碱溶解于极性溶剂中，进行配位反应获得；具体可通过溶液法或溶剂热法合成。申请人通过考察它们对NCI-H460、HepG-2、DLD-1、MGC80-3等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性和人正常肝细胞HL-7702的毒性，结果表明它们具有显著的体外抗肿瘤活性，其中铑金属配合物的活性与顺铂相当，且其对正常细胞的细胞毒性较低，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述配合物的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示。
【IPC分类】C07F15-00, A61K31-555, A61P35-00
【公开号】CN104744520
【申请号】CN201510186423
【发明人】黄克斌, 陈振锋, 梁宏, 谢晓丽, 何小菊
【申请人】广西师范大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年4月17日