一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，2-(4-溴甲基苯基）丙酸是合成洛索洛芬钠的关键中间体之一，洛索洛芬钠 属于芳基丙酸类新型非留体消炎药，临床表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、 抗风湿效果最好，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此品由日 本三共制药株式会社于1986年研制上市，目前已在日本、韩国、欧美等许多国家上市，且增 长势头强劲。据统计，1992年市场销售额达到1.8亿美元，1994年在日本的销售额达250 亿日元，属于年销售额前20位的药物。我国也于近年开始生产并在临床应用，但现有技术 的生产工艺复杂、生产成本大、污染大，且其成品收率低。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种生产工艺简单、 产品纯度高、收率高的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法。
[0004] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是：
[0005] 一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制备阶段、 2-苯基丙酸制备阶段和2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段，具体步骤如下：
[0006] 1)2-苯基丙腈制备阶段
[0007] 苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸钾混合后，升温至100~300°C，压力控制在0.5~ 6MPa，保温反应5~50小时；反应结束后，再通过压滤、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的 碳酸二甲酯，高真空精馏得到2-苯基丙腈；
[0008] 2) 2-苯基丙酸制备阶段
[0009] 液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80~120°C，回流反应5~20小时；反应结 束后，降温至20~60°C并通过滴加硫酸，直至PH < 5 ;分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空 精馏得到2-苯基丙酸；
[0010] 3)2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段
[0011] 氢溴酸、甲醛与上述2-苯基丙酸混合后，于20~50°C温度下滴加硫酸；随后升 温至60~120°C，保温反应3~20小时，分去下层酸水并水洗物料至水相呈中性，得到 2-(4-溴甲基苯基）丙酸粗品；加入二甲苯，重复结晶精制3~5次，离心、洗涤、干燥即得 2-(4-溴甲基苯基）丙酸成品。
[0012] 进一步作为优选，2-苯基丙腈制备阶段中，苯乙腈、碳酸二甲酯和碳酸钾的摩尔配 比为：1~10 :1~40 :0· 01~3，
[0013] 进一步作为优选，2-苯基丙酸制备阶段中，液碱、水和2-苯基丙腈的重量份分别 为：1~10份、1~5份、1~5份。
[0014] 进一步作为优选，2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段中，2-苯基丙酸、氢溴酸和甲醛的 重量份分别为1~5份、1~10份、0. 1~1份。
[0015] 进一步作为优选，2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段中，硫酸的重量份为1~5份。
[0016] 进一步作为优选，2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段中，硫酸的滴加温度为40°C。
[0017] 本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：本发明以苯乙腈为主要原料，经甲 基化反应、水解反应和漠甲基化反应最终制成成品，其成品纯度尚，收率尚达90%以上。另 外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。
【具体实施方式】
[0018] 本发明的主要反应方程式为：
[0019] 1)2-苯基丙腈制备阶段：
[0020]
【主权项】
1. 一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制备阶段、 2-苯基丙酸制备阶段和2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段，具体步骤如下： 1) 2-苯基丙腈制备阶段 苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸钾混合后，升温至100~300°C，压力控制在0. 5~6MPa，保 温反应5~50小时；反应结束后，再通过压滤、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲 酯，高真空精馏得到2-苯基丙腈； 2) 2-苯基丙酸制备阶段 液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80~120°C，回流反应5~20小时；反应结束后， 降温至20~60°C并通过滴加硫酸，直至PH < 5 ;分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得 到2-苯基丙酸； 3) 2-(4-溴甲基苯基）丙酸阶段 氢溴酸、甲醛与上述2-苯基丙酸混合后，于20~50°C温度下滴加硫酸；随后升温至 60~120°C，保温反应3~20小时，分去下层酸水并水洗物料至水相呈中性，得到2-(4-溴 甲基苯基）丙酸粗品；加入二甲苯，重复结晶精制3~5次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴 甲基苯基）丙酸成品。
2. 根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：2_苯基丙 腈制备阶段中，苯乙腈、碳酸二甲酯和碳酸钾的摩尔配比为~10 :1~40 :0. 01~3，
3. 根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：2_苯基丙 酸制备阶段中，液碱、水和2-苯基丙腈的重量份分别为：1~10份、1~5份、1~5份。
4. 根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：2-(4-溴 甲基苯基）丙酸阶段中，2-苯基丙酸、氢溴酸和甲醛的重量份分别为1~5份、1~10份、 0? 1~1份。
5. 根据权利要求4所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：2_ (4-溴甲 基苯基）丙酸阶段中，硫酸的重量份为1~5份。
6. 根据权利要求4所述的2-(4-溴甲基苯基）丙酸制备方法，其特征在于：2_ (4-溴甲 基苯基）丙酸阶段中，硫酸的滴加温度为40°C。
【专利摘要】本发明公开了一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法，其特征在于：包括2-苯基丙腈制备阶段、2-苯基丙酸制备阶段和2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段，其中，2-苯基丙腈制备阶段，苯乙腈、碳酸二甲酯、碳酸钾混合后，升温至100～300℃，压力控制在0.5～6MPa，保温反应5～50小时；反应结束后，再通过压滤、水洗至中性；然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到2-苯基丙腈。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：本发明以苯乙腈为主要原料，经甲基化反应、水解反应和溴甲基化反应最终制成成品，其成品纯度高，收率高达90％以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。
【IPC分类】C07C51-363, C07C57-58
【公开号】CN104744237
【申请号】CN201510083872
【发明人】龚华银, 周俊, 周邦福
【申请人】丽水市南明化工有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月16日