一种制备β-胸苷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备目-胸巧的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002]目-胸巧（目-Thymidine)，又称脱氧胸巧值eo;sythymidine)，是治疗艾滋病 (AID巧药物"齐多夫定"和"司他夫定"的关键中间体，无天然产物的存在。目前人工合成 的方法有生物合成方法和化学合成方法。生物合成方法（包括DNA酶解法、发酵法、酶法） 对生产条件和设备要求较高，成本高。目前，目-胸巧的制备W化学合成法为主。
[0003] 早期的化学方法合成目-胸巧缺乏立体专一性，生成目-胸巧的同时会产生一定 量的a-异构体，使得原料利用率低，分离工艺复杂，成本高。1998年有人提出一种较完 善的制备目-胸巧的方法：用5-甲基尿巧经团代、醜基化、催化氨化和醇解合成目-胸巧 (CN1055293)，虽然该方法具有立体专一性，但收率并不是很高。
[0004] 后来浙江先锋科技有限公司申请的中国专利CN102086222中公开了一种W 5-甲 基尿巧为原料，与碳酸二醋反应脱水，再与团代试剂发生团代反应，最后由还原剂金属催化 氨化制备目-胸巧的方法，虽然该方法具有工艺简单，纯度高等优点，但由于其中的脱水反 应的产物不稳定，在后处理过程中很容易分解，致使后续的氨化反应时间长、后处理操作繁 琐，也不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备目-胸巧的方法，实现 W简单操作、更低成本、高收率制备高纯度目-胸巧，满足目-胸巧的工业化生产需求。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0007] -种制备目-胸巧的方法，包括；5-甲基尿巧与碳酸二烷基醋的脱水反应、 2, 2' -脱水-甲基尿巧与团代试剂的团代反应及2' -团代-目-胸巧在金属催化下的氨化 反应，其特征在于；5-甲基尿巧与碳酸二烷基醋的脱水反应及2, 2' -脱水-甲基尿巧与团 代试剂的团代反应采用一锅法进行。
[0008] 作为优选方案，所述一锅法包括如下操作：将5-甲基尿巧和碳酸二烷基醋加入有 机溶剂中，升温至50~8(TC ;加入无机碱，升温至100~14(TC，保温反应2~10小时；降 温至20~8(TC，加入团化氨-有机溶剂溶液，保温反应2~10小时；减压浓缩，加入水，降 温使析晶。
[0009] 作为进一步优选方案，所述的碳酸二烷基醋选自碳酸二甲醋、碳酸二己醋、碳酸二 丙醋或碳酸二异丙醋。
[0010] 作为进一步优选方案，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜 胺或1，4-二氧六环。
[0011] 作为进一步优选方案，所述的无机碱选自氨氧化轴、氨氧化钟、碳酸氨轴、碳酸氨 钟、碳酸轴或碳酸钟。
[0012] 作为进一步优选方案，所述的团化氨-有机溶剂溶液选自氯化氨-N，N-二甲基 甲醜胺溶液、漠化氨-N，N-二甲基甲醜胺溶液、氯化氨-N，N-二甲基己醜胺溶液、漠化 氨-N，N-二甲基己醜胺溶液、氯化氨-1，4-二氧六环溶液或漠化氨-1，4-二氧六环溶液。
[0013] 作为进一步优选方案，5-甲基尿巧与碳酸二烷基醋的摩尔比为1:1~1:3 ;5-甲 基尿巧与无机碱的摩尔比为1:1~1:0. 01 ;5-甲基尿巧与团化氨的摩尔比为1:1~1:10。
[0014] 作为优选方案，所述氨化反应包括如下操作：将2' -团代-目-胸巧、碱和金属媒 加入水中，在常压下通入氨气，再于20~5(TC下滴加无机碱的水溶液，滴毕，保温反应至氨 化完全；抽滤，减压蒸觸滤液，对得到的固体用水重结晶。
[0015] 作为进一步优选方案，所述的碱选自己酸轴、碳酸轴、甲醇轴、己醇轴、正下醇轴、 己醇钟、叔下醇钟、氨氧化轴、氨氧化钟、碳酸氨轴或碳酸氨钟。
[0016] 与现有技术相比，本发明通过采用一锅法制备2' -团代-目-胸巧，不仅简化了操 作，关键是避免了脱水反应产物的分解，使制备的2'-团代-目-胸巧的纯度大大提高，从而 使后续的氨化反应时间短、只需简单后处理就能得到HPLC纯度高达99. 5%的目-胸巧，并 且反应条件易于控制，收率高，成本低，适合工业化生产，具有工业应用价值。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[001引实施例1 ;制备式I化合物
[0019]
【主权项】
1. 一种制备(6-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2'_脱 水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2'-卤代-P-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特 征在于：5_甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2, 2'-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤 代反应采用一锅法进行。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一锅法包括如下操作：将5-甲基尿苷 和碳酸二烷基酯加入有机溶剂中，升温至50~80°C;加入无机碱，升温至100~140°C，保 温反应2~10小时；降温至20~80°C，加入卤化氢-有机溶剂溶液，保温反应2~10小 时；减压浓缩，加入水，降温使析晶。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯。
4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或1，4-二氧六环。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
6. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的卤化氢-有机溶剂溶液选自氯化 氢-N，N-二甲基甲酰胺溶液、溴化氢-N，N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢-N，N-二甲基乙酰胺 溶液、溴化氢-N，N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢-1，4-二氧六环溶液或溴化氢-1，4-二氧六 环溶液。
7. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：5_甲基尿苷与碳酸二烷基酯的摩尔比为 1:1~1:3 ;5_甲基尿苷与无机碱的摩尔比为1:1~1:0. 01 ;5_甲基尿苷与卤化氢的摩尔 比为1:1~1:10。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氢化反应包括如下操作：将2' -卤 代-3 -胸苷、碱和金属镍加入水中，在常压下通入氢气，再于20~50°C下滴加无机碱的水 溶液，滴毕，保温反应至氢化完全；抽滤，减压蒸馏滤液，对得到的固体用水重结晶。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的碱选自乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇 钠、正丁醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
【专利摘要】本发明公开了一种制备β-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2’-卤代-β-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应采用一锅法进行。本发明通过采用一锅法制备2’-卤代-β-胸苷，不仅简化了操作，关键是避免了脱水反应产物的分解，使制备的2’-卤代-β-胸苷的纯度大大提高，从而使后续的氢化反应时间短、只需简单后处理就能得到HPLC纯度高达99.5%的β-胸苷，并且反应条件易于控制，收率高，成本低，适合工业化生产，具有工业应用价值。
【IPC分类】C07H19-073, C07H1-00
【公开号】CN104725452
【申请号】CN201310712430
【发明人】李金亮, 赵楠, 熊毅
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月20日