一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种用于艾滋病和己肝治疗的医药原料富马酸替 诺福韦二化巧醋的合成方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二化巧醋是一种新型口服广谱抗病毒药，是一种无环簇核巧类 逆转录酶抑制剂，化学名为5-{[ (lR)-2(6-氨基-9H-嘿岭-9-基）-1-甲基己氧基]甲 基}-2, 4, 6, 8-四氧-5-磯杂壬二酸二异丙醋-5-氧化物富马酸盐，通用名为teno化vir disoproxilfumarate,结构式女口下：
[0003]
【主权项】
1. 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤： (1) 将（R)-1，2-丙二醇、催化剂、碳酸酯、溶剂加入到反应容器中，将物料搅拌加热到 80°C~90°C，不断蒸除溶剂，TLC检测反应完全后[展开剂为乙酸乙酯（V/ml):石油醚（V/ ml) =3:2 ;碘熏显色]，升温至IKTC~120°C减压蒸除溶剂，蒸除结束；抽滤，得（R)-4-甲 基-1,3-二氧环戊-2-酮； (2) 将（1)中制得的（R) -4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮加入到反应容器中，加入腺嘌 呤、DMF和碱性催化剂，搅拌升温到135°C~145°C保温反应，每隔1小时进行TLC检测[展 开剂为二氯甲烷（V/ml):甲醇（V/ml)=9:l]，当反应完全即可于80°C~90°C减压蒸除部分 溶剂至开始有固体析出；蒸除完毕，加入溶剂进行精制，升温溶解后，降温搅拌析晶，抽滤， 收集滤饼干燥后得白色固体即为（R) -9- (2-羟丙基）腺嘌呤； (3) 将（2)中所得的（R)-9- (2-羟丙基）腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和溶 齐U，室温搅拌30分钟后后升温55°C~75°C，缓慢滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，2小时 滴加完毕，55°C~75°C保温搅拌反应2小时，TLC检测反应完全即停止反应[展开剂：二氯 甲烷（V/ml):甲醇（V/ml)=10:l]，降温到20°C~30°C，用脂肪羧酸调节溶液pH值，调节完 毕，继续搅拌30分钟，升温减压蒸除溶剂，降温加入二氯甲烷，纯化水，抽滤，滤液减压浓缩 至干，得（R)-9_[2-(二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤；然后将（R)-9-[2-(二乙基磷酰甲 氧基）丙基]腺嘌呤用乙腈或丙酮搅拌溶解，控温20°C~30°C，滴加三甲基溴硅烷，滴毕， 升温到50°C~70°C反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷（V/ml):甲醇（V/ ml) =10:1];减压浓缩至干后，加水搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为2. 8~3. 8, (TC~5°C搅 拌析晶，抽滤，滤饼加入到水中，用碱液调节溶液PH为5. 5,调节完毕，压滤，滤液用盐酸调 节pH为2. 8~3. 8, (TC~5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼真空干燥后即为替诺福韦； (4) 将替诺福韦在N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应得替诺 福韦二吡呋酯；然后在异丙醇溶剂中，替诺福韦二吡呋酯与富马酸结合得富马酸替诺福韦 酯二吡呋酯。
2. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1) 中的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1) 中碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。
4. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1) 中所用溶剂为Cl~C4脂肪族烷醇中的一种。
5. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（2) 中碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
6. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（2) 中精制溶剂为Cl~C4低级烷醇。
7. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3) 中（R)-9- (2-羟丙基）腺嘌呤和对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合所用的溶剂为二甲基 甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合物；金属醇盐为 Cl~C4的碱金属醇盐化合物。
8. 根据权利要求1或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤 (3)中金属醇盐为叔丁醇镁与叔丁醇锂。
9. 根据权利要求1或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤 (3)中（R)-9- (2-羟丙基）腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1:0. 6~1:1.5。
10. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3) 中脂肪族羧酸为Cl~C4脂肪族羧酸中的一种，用脂肪羧酸调节溶液pH为5. 0~8. 0。
【专利摘要】本发明医药技术领域，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，以（R）-1,2-丙二醇、碳酸酯为原料，经缩合、醚化、水解及酯化成盐等步骤制得；本发明通过工艺改进及对反应中间体的处理，利于后续步骤中的反应和分离纯化，提高目标产物的收率和相应的纯度，得到符合药用标准的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104725423
【申请号】CN201310698103
【发明人】赵志全, 裴洪凤, 史丙月, 陈波
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月18日