长春瑞滨的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物合成领域，尤其涉及到一种抗肿瘤化合物酒石酸长春瑞滨的合成 方法。
【背景技术】：
[0002] 酒石酸长春瑞滨（Vinore化ineTartrate)，是由法国PierreF油re公司研发的长 春花生物碱类药物，1989年首次在法国上市。本品具有广谱抗肿瘤活性，不良反应少，在细 胞有丝分裂中期阻断活动，与微管蛋白单体结合，抑制微管形成，造成细胞分裂，最终导致 细胞调亡。临床主要用于治疗非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋己癌。
[0003] 有关文献报道的关于酒石酸长春瑞滨的主要有陈永江等中国医药工业杂 志，1999, 30 (1)，6-8、肖家福等中国中药杂志，2007, 32 (16)，1717-1718、Kutn巧 JP 等 Helv 化im Acta, 1975,58 (6):1690-1719、Atta-ur-Rahman 等 Tetrahedron Lett, 1976, 1727:2351-2354、Mangeney P 等 Tetr址edron, 1979,35(18):2175-2179 、Ma即us P 等 J Am Chem Soc, 1990, 112(22):821〇-8213、Langlois N 等 J Am Qiem Soc, 1976, 98 (22) : 7017-7024 和比 Ishikawa 等 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (13)，4904-4916 W及专利 CN101284842A、CN1763047A、CN101781322A、CN1552715A、CN101037446A 等。
[0004] 文献报道的酒石酸长春瑞滨的合成方法有W下五种，现综述如下：
[0005] 方法一；脱水长春碱经间氯过氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用H氣己酸酢处 理开环，接着在水存在下重排而得长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。
[0006]
【主权项】
1. 一种酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于包括如下步骤： (1)脱水长春碱的制备，
2. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1)中的脱水长春碱的制备，选 用酒石酸长春质碱和文多林为起始原料，在氨基乙酸和盐酸的作用下与六水合三氯化铁反 应，然后反应液经硼氢化钠溶液还原，"一锅法"得到中间体脱水长春碱。
3. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2)中的长春瑞滨粗品的制备， 脱水长春碱于低温条件下在三氟乙酸的作用下与NBS反应生成溴代物，溴代物在四氟硼酸 银和水的作用下重排，"一锅法"得到长春瑞滨粗品。
4. 一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的长春瑞滨纯品的制备， 先向无水甲醇溶液中通入氨气制备饱和的甲醇-氨气溶液，然后取刚配好的甲醇-氨气溶 液加入到二氯甲烷中混合均匀制备流动相溶液。采用该流动相溶液进行正相硅胶柱纯化， 纯度及收率均较高，并且有利于后续反应。
5. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的长春瑞滨纯品的制备， 采用反相硅胶柱纯化。
6. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的长春瑞滨纯品的制备， 反相硅胶柱纯化流动相的配制：将L-( + )_酒石酸溶于蒸馏水中搅拌全溶后加入氢氧化钠， 搅拌全溶，得缓冲液，再将重蒸甲醇加入，混匀，得流动相。
7. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的长春瑞滨纯品的制备， 采用反相硅胶柱纯化：①将反向硅胶用重蒸甲醇搅拌均匀后装入柱子中，平衡至液面高出 界面5cm左右，然后依次用90%，80%，70%，60%的甲醇水溶液梯度平衡，用流动相平衡至液面 高出界面5mm左右，待上样品；②样品处理及上样：用流动相溶解样品，加到柱中；③洗脱： 加入流动相，控制流速为3ml/min，开始洗脱；④收集：用100mL的棕色瓶分别收集，TLC监 测，收集目标物洗脱液，以二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，于20°C减压浓缩得固体，用 油泵抽4h恒重，得长春瑞滨纯品，纯度及收率均较高，并且有利于后续步骤的进行。
8. -种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)酒石酸长春瑞滨纯品的制 备中，采用了创新方法：①溶解：将长春瑞滨纯品用乙酸乙酯溶解，将L-(+)-酒石酸用丙酮 搅拌溶解，将长春瑞滨的乙酸乙酯溶液滴加到酒石酸的丙酮溶液中，室温下搅拌反应1小 时，抽滤溶液；②浓缩：于20~25°C水浴减压浓缩至干，再用乙醇溶解，抽滤。溶液于20~ 25°C水浴减压浓缩至干，用油泵抽12小时恒重；③干燥：避光条件下，将产品刮至托盘，在 20~25°C条件下用真空干燥箱烘干48小时，得酒石酸长春瑞滨纯品。
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，提供了一种合成酒石酸长春瑞滨的新方法。本发明选用酒石酸长春质碱和文多灵为起始原料，将原来的四步反应变成只需两步“一锅煮”反应即得到长春瑞滨粗品，简化了合成步骤，提高了收率。长春瑞滨粗品再经过正相硅胶柱纯化以及反相硅胶柱纯化，得到的长春瑞滨纯品的纯度显著提高，同时由于长春瑞滨纯度的提高对其与酒石酸成盐效果有明显影响，从而使酒石酸长春瑞滨的纯度经重结晶后达到99.5%以上，符合美国药典要求，更有竞争优势，同时，所有操作过程均为常规操作，也更有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D519-04
【公开号】CN104725405
【申请号】CN201310711287
【发明人】辛丕明, 张淑兰, 宗利斌, 孙天慧
【申请人】中国医药研究开发中心有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月20日