芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物，包含所述化合物 的组合物及其用途。特别地，本发明所述的化合物是可W作为5-HTe受体枯抗剂的芳杂环 类衍生物。
【背景技术】
[0002] 多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-轻色胺巧-HT)或血清 素的奈乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-轻色胺巧-HT)的功能是通 过被称为5-HTi，5-町，5-HT3, 5-HT4, 5-HTs，5-HTe和5-HT 7的大量受体家族介导的。基于脑 中高水平的5-HTe受体mRNA，已经提出5-HTe受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治 疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HTe选择性配体对某些CNS (中枢神经系统）病症有 潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癒痛、 强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症（认知记忆增强）、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过 盛、梅恐发作、AD皿（注意力缺陷多动障碍）、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、己醇、 尼古下和苯并二氮杂草类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症W及与脊柱创伤或头部损伤 有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。（参见 例如 Roth,B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ilier.，268,1403-14120 页（1994)、Sibley，D.R.等， Mol,化armacol. , 43, 320-327 (1993)、A. J. Slei曲t 等，Neurotransmission，11，1-5 (1995) 和 Slei曲t, A. J.等，Serotonin ID Research Ale;rt，1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究发现，已知的5-HTe选择性枯抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多己胺或5-HTe的水平。该种在记忆和认知过程中注意 到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了 5-HTe配体在认知中的作用值awson， LA. ;Nguyen,比 Q. ;Li，P.'British Journal of 曲 armacology, 2000，130(1)，23-26)。用 已知的选择性5-HTe枯抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果（Rogers， D. C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J.，Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HTe配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HTe枯抗剂看 起来提高了黑质纹状体多己胺途径的活性，W及因为AD皿与尾状核中的异常有关巧rnst， M ;Zametkin，A. J. ;Matochik，J.比；Jons, P. A. ;Cohen,民.M.，Journal of Neuroscience， 1998,18 (5)，5901-5907)，所W，5-HTe枯抗剂可W治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT e枯 抗剂是治疗服胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br. J.化armac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 ;255 ;Wooley 等，Neuro地armacology 2001,41 ;210-129 和 W002098878。
[0004] 肺动脉高压（PAH)是一类W肺血管阻力进行性增高为特点，最终导致右也衰竭甚 至死亡的极度恶性进展性疾病，随着对其发病机制研究的不断深入，开辟了广阔的治疗前 景。5-轻色胺巧-HT)作为一种血管活性物质于1955年被首次提出，广泛存在于动物体内， 尤其在也血管系统，除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝 脏和肺脏的内皮细胞灭活。5-HT通过与其受体结合产生各种生物学效应，目前广泛接受的 5-HT分类方法是将其受体分为7类，其中5-HT2受体分为5-HT 2A，5-HT2C，5-HT2。，是G蛋白 受体超大家族的一员，主要分布于血管壁、血管内皮细胞、血小板、肾脏等组织和器官。多年 来，5-HT系统一直与肺动脉高压的病理生理学有牵涉，一些研究提示；5-HT2受体枯抗剂可 W特异性地与5-HT2受体结合，抑制5-HT的作用，发挥一系列生物学效应。尤其是在血管 内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠也病等方面的研究备受医药工作者所关注。现时，有几 种5-轻色胺巧-HT)受体枯抗剂和5-轻色胺转运蛋白阻滞剂正在研究用于PAH，尽管该些 临床试验都还未完成，暂没有上市的药物，但相关新药开发研究已经成为PAH治疗的研究 热点，具有重要的临床和现实意义。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及新的芳杂环类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包 含所述化合物的药物组合物对5-HTe有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的 治疗效果。
[0006] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药，
[0007]
【主权项】
其中：
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
m 为 0、1、2 或 3 ; η为1、2或3 ; A为CR3或N ; 各X独立地为CR1或Ν，且最多两个X同时为N ; Y为CR4或N ; 各 R1 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO 2、-OH、-NH2、CV6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、 C3_8环烷基、卤代C ^烷基、C ^烷氧基、卤代C ^烷氧基、C ^烷硫基、C ^烯硫基、R 6aR6N-CV6 烷基、-C ( = 0) R6b、-C ( = 0) 0R6c、-C ( = 0) NR6R6a、R6R6aN-S ( = 0) 2_、R6bS ( = 0) 2_、R6bS (= 〇) -CV6烷基、R 6R6aN-C ( = 0) -Cp6烷基、C 6_1(|芳基、C 6_1(|芳氨基、C B杂芳基、C 3_8环烷基 C η 烷基、C2_1(l杂环基C η烷基、C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9杂芳基C η烷基，或各R 1独立地为以 下子结构式，
R2为 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-NH2、-S02C1、R 6aR6N-、-C( = 0)R6b、-C( = 0) NR6R6a、-0C ( = 0) NR6R6a、-0C ( = 0) 0R6c、-N (R6) C ( = 0) NR6R6a、-N (R6) C ( = 0) 0R6c、-N (R6) C (= 0)-R6b、R6R6aN-S( = 0)2-、R6bS( = 0)2-、R6bS( = 0)2N(R6a)-、羟基取代的 Cp6烷基、羟基取代 的卤代Cp6烷基、羧基取代的C ^烷基、C ^烷基-OC ( = 0) C ^烷基、R 6bS ( = 0) -Cp6烷基、 R6R6aN-C ( = 0)-CV6 烷基、R 6aR6N-C1^ 烷氧基、R6bS ( = 0)-C^6 烷氧基、R 6R6aN-C ( = 0)-C^6 烷 氧基、C6_1(l芳基、C g杂芳基、C η烷氧基、C η烷氨基、C η烷基、C η烷氧基C η烷基、卤代 CV6烷基、C 2_1(|杂环基C η烷基或C 6_1(|芳基C η烷基，或R 2为以下子结构式， 八
U 其中 Z 为-ΝΗ-、-ο-或-s-; R3为 H、D、F、Cl、&、I、-CN、-NO 2、-OH、-NH2、C^6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、羧基取代的 CV6烷基、-C ( = 0) R 6b、C6_1(l芳基、C 3_8环烷基、卤代C η烷基、卤代C η烷氧基或-C ( = 0) NR6R6a5 各R4独立地为D、F、C1、&、I、-CN、C 烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、卤代C卜6 烷基、Cp6烷氧基、卤代C η烷氧基或C 6_1(|芳基，或相邻的两个R4和与它们相连的碳原子一 起形成取代或未取代的5-7个原子组成的碳环、杂环、芳环或杂芳环； R5为C 2_1(|杂环基或C 5_8环烷基，所述C 2_1(|杂环基和C 5_8环烷基独立任选地被1、2、3或 4个取代基所取代，其中所述取代基各自独立地为04、(：1、81'、1、-0队氧代（=0)、-(：(= 0) R6b、-C ( = 0) OR6。、-C ( = 0) NR6R6a、CV6烷基、C 3_8环烷基、C 2_1(|杂环基、卤代 C η烷基、C η 烷氧基、卤代Cp6烷氧基、C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9杂芳基C η烷基； 各R6和R 63独立地为H、D、-OH、C η烷基、卤代C η烷基、C η烷氧基、C 6_1Q芳基、C 2_1Q杂 环基、C3_8环烷基、C 6_1(|芳基C i_6烷基、C η(!芳氧基、C 2_1(|杂环基氧基、C 3_8环烷基氧基、C w。 芳氨基