噁唑烷-2-酮-嘧啶衍生物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制剂的5恶唑烷-2-酮取代的嘧 啶化合物及其药用组合物、其制备方法和治疗依赖于PI3激酶的病症、疾病和不适的用途。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰肌醇-3-激酶超家族包括4种不同PI3K相关脂质或蛋白激酶类。I、II 和III类为脂质激酶，其具有不同的底物特异性，而IV类PI3K也称为PI3-激酶相关蛋 白激酶（PIKK)，为蛋白激酶。I类PI3Ks包括脂质激酶家族，其能够促进磷酸盐向肌醇 脂质的D-3'位的转化，从而产生磷酸肌醇-3-磷酸盐（PIP)、磷酸肌醇-3, 4-二磷酸盐 (PIP2)和磷酸肌醇-3, 4, 5-三磷酸盐（PIP3)，然后其通过将含有普列克底物蛋白-同源 物（pleckstrin - homology)、FYVE、Phox和其它磷脂-结合域的蛋白锚定至各种血楽膜 中常见的信号复合物，可以在信号级联中作为二级信使（Vanhaesebroeck等，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001))。PI3K的异常调节通常可以通过激活AKT激酶而增加存活和增 殖，这是人癌症中最普遍的事件之一，已经显示其能够在多级水平上发生（Liu等，Nat Rev Drug Discov 8:627 - 644(2009))。例如，能够激活下游信号通路的PIK3CA中的体细 胞错义突变在各种各样的人癌症中发生的频率非常高（Huang等，Science 318:1744 - 1748(2007)，Zhao&Vogt, Oncogene 27:5486 - 5496(2008))。能够在肌醇环的 3' 位将磷酸 肌醇脱磷酸化从而能够拮抗PI3K活性的肿瘤抑制基因 PTEN在各种肿瘤中均发生功能突变 或被删除（Keniry&Parsons, Oncogene 27:5477 - 5485 (2008))。某些研究表明，无法表达 PTEN这一现象能够介导自PI3K α向β -同工型的信号依赖性的转移（Wee等，Pore Natl Acad Sci USA 105:13057 - 13062 (2008))。因此，两种 I 类 PI3K 的 α 和 β -同工型的抑 制在缺乏PTEN磷酸酶的癌症中可能是特别有益的。
[0003] 已公开的国际专利申请W02007/084786描述了能够抑制ΡΙ3Κ的取代的嘧啶分子。
[0004] 已经充分确定，Akt的激活能够导致对哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR)的激酶活性 的刺激。mTOR为蛋白激酶，是IV类PI3K的一员。在哺乳动物细胞中，mTOR在被称为mTORCl 和mT0RC2的两种不同的蛋白复合物中均有发现。mTORCl的活化有赖于活化的PI3K和Akt 激酶。对mT0RC2活化的调节更为复杂。mT0RC2通过丝氨酸残基473的磷酸化而使得Akt激 酶活性增强（Sarbassov 等，Science 307:1098 - 1101 (2005)，Bayascas&Alessi, mol Cell 18(2) :143 - 145(2005))。与mTOR抑制相伴的I类PI3K同工型的催化抑制表现出了另一 种益处，可能会对PI3K-Akt通路产生较强的作用。
[0005] 皮肤鳞状细胞癌（SCC)是第二种最常见的人皮肤癌，通常先于光化性角化病 (AK)。AK和皮肤SCC的发病机理与长期暴露于UV相关，暴露于UV是一个重要的风险因素 (Salasche，J Am Acad Dermatol 42:4 - 7(2000))。PI3K/Akt/mT0R 通路的活性增强在现 有研究中已有报道（Chen等，Br JDermatol ; 160 (2) :442 - 445 (2009))。已有报道显示， 持续的UV-B照射导致体外人角质细胞中PTEN在mRNA和蛋白水平上的表达下调，从而促进 了其存活和生长（Ming等，Oncogene ;29 (4) :492 - 502 (2010))。最近的文献显示，长期的 UV 照射和 PTEN 下调之间有因果关系（Darido 等，Cancer Cell ;20 (5) :635 - 648 (2011))。 因此，皮肤SCC和AK以及长期的阳光损害性皮肤均与导致PI3K/Akt/mT0R信号通路激活的 PTEN表达的匮乏有关。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明涉及式（I)的5恶唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物和/或其可药用的盐和/ 或溶剂化物：
[0008]
[0009]其中：
【主权项】
1. 式（I)化合物和/或其可药用的盐和/或溶剂化物：
其中： R1为甲基、乙基或羟基甲基； R2为苯基，其为未取代的，或者在间位和/或对位被1或2个取代基取代，间位取代基 独立选自D、F或甲氧基，对位取代基独立选自D、F、甲氧基、C1-C5-烷氧基、羟基-C2-C4-烷 氧基或C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷氧基， 或者 吡啶基，其为未取代的，或者在间位和/或对位被1或2个取代基取代，间位取代基独 立选自D、F或甲氧基，对位取代基独立选自D、F、甲氧基、C1-C5-烷氧基、羟基-C2-C4-烧氧 基或C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷氧基， 或者 含有2 - 3个选自N、0或S的杂原子的5元单环杂芳基，其为未取代的，或者被1 一 2 个独立选自D或F的取代基取代； 并且 R3为H或甲基。
2. 权利要求1的化合物，为式（Ib)化合物：
3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中： R2为苯基，其为未取代的，或者在间位和/或对位被1或2个取代基取代，间位取代基 独立选自D、F或甲氧基，对位取代基独立选自D、F、甲氧基、C1-C5-烷氧基、羟基-C2-C4-烷 氧基或C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷氧基。
4. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中： R2为吡啶基，其为未取代的，或者在间位和/或对位被1或2个取代基取代，间位取代 基独立选自D、F或甲氧基，对位取代基独立选自D、F、甲氧基X1-C5-烷氧基、羟基-C2-C4-烷 氧基或C1-C2-烷氧基-C2-C4-烷氧基。
5. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中： R2为含有2 - 3个选自N、O或S的杂原子的5元单环杂芳基，其为未取代的，或者被 1一 2个独立选自D或F的取代基取代。
6. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中A1为甲基。
7. 权利要求1 - 5中任一项的化合物，其中A1为乙基。
8. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中A1为羟基甲基。
9. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，该化合物选自： (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-甲 基-5-噻唑-2-基-5恶唑烷-2-酮， (4S*，5S*) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-乙 基-5-(4-甲氧基苯基）T恶唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-(羟基 甲基）-5-(4-甲氧基苯基）1P恶唑烷-2-酮， (4S*，5R*) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-乙 基-5-苯基5恶唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-甲 基-5-苯基T恶唑烷-2-酮， (4R*，5R*) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-乙 基-5-(3-甲氧基苯基）5恶唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-乙 基-5-(噻唑-2-基）T恶唑烷-2-酮， 3_(2'_氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5']联嘧啶-6-基）-4-乙基-5-批 啶-3-基-5恶唑烷-2-酮， 3_(2'_氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5']联嘧啶-6-基）-4-甲基-5-批 啶-3-基恶唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基 甲基-5-苯基-K恶唑烷-2-酮， (45,55)-3-(2'-氨基-2-吗啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']联嘧啶-6-基）-4-甲 基-5-噻唑-2-基-5恶唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-(羟基 甲基）-5-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基）T恶唑烷-2-酮， (4S，5S)-3-(2'_氨基-2-吗啉代-4'-(三氟甲基）_[4,5'_联嘧 啶]-6-基）-5-(4-(2-羟基乙氧基）苯基）-4-(羟基甲基）5恶唑烷-2-酮，或者 (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-4-(羟基 甲基）-5-(4-(3-羟基丙氧基）苯基）T恶唑烷-2-酮。
10. 药用组合物，所述药用组合物含有治疗有效量的权利要求1 一 9中任一项的化合物 或其可药用的盐和一或多种可药用的载体。
11. 组合产品，所述组合产品包含治疗有效量的权利要求1 一 9中任一项的化合物或其 可药用的盐和一或多种具有治疗活性的联合药物。
12. 治疗个体的方法，该方法包括给予所述个体权利要求1 一 9中任一项的化合物或其 可药用的盐。
13. 权利要求1 一 9中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
14. 权利要求1 一 9中任一项的化合物或其可药用的盐，用于治疗非黑素瘤皮肤癌、非 黑素瘤皮肤癌的恶性前阶段或皮肤成纤维细胞调节异常导致的其它高增生性皮肤病。
15. 权利要求1 一 9中任一项的化合物或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物 用于治疗非黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌的恶性前阶段或皮肤成纤维细胞调节异常导致 的其它高增生性皮肤病。
【专利摘要】本发明涉及用作PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制剂的唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物及其药用组合物、生产它们的方法及其在治疗依赖于PI3K的病症、疾病和不适中的用途。
【IPC分类】C07D417-14, A61P35-00, A61K31-506, C07D413-14
【公开号】CN104718204
【申请号】CN201380052670
【发明人】R·A·费尔赫斯特, P·菲雷, F·S·卡尔特霍夫, A·莱奇纳, H·鲁伊格尔
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年11月11日
【公告号】CA2890942A1, EP2922848A1, US20140135330, WO2014072956A1