替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受 的盐和其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 替诺福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的核苷类逆转录酶抑制剂， 用于治疗乙肝和抗艾滋病毒感染。替诺福韦中的膦酸在生理pH条件下呈高度带负电，存在 肠道穿透力差、细胞穿透性差、组织分布有限、血浆半衰期短、口服生物利用度差、肾胃肠道 毒副作用大等缺陷，从而限制其临床治疗应用及其应用范围。替诺福韦酯是替诺福韦的前 体药物，其抗病毒活性部分为替诺福韦。替诺福韦酯进入体内经酯水解酶转化为替诺福韦， 再经磷酸核糖焦磷酸合成酶转化为乙肝聚合酶抑制剂或艾滋聚合酶抑制剂而发挥抗病毒 作用。
【主权项】
1. 一种替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的替诺福韦环膦酸酯盐，
其中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢齒酸盐、硫酸盐、草酸盐的 任一种。
2. -种替诺福韦环膦酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 在氮气保护、15~25°C、搅拌下，将草酰氯滴加至由替诺福韦、N，N-二乙基甲酰胺和 二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流至反应完全后，制得的反应混合物冷却至15~25°C 备用； 2) 在氮气保护、5~KTC、搅拌下，将路易斯酸滴加至由（S)-1-(3-氯苯基）-1，3-丙二 醇和二氯甲烷所组成的溶液中，至反应完全后，滴加三乙胺，制得反应混合物； 3) 将步骤2)制得的反应混合物加入到步骤1)制得的反应混合物中，在20~25°C条 件下，搅拌，至反应完全，加入饱和食盐水萃取，水层用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷层 经干燥、过滤、蒸馏，制得油状物； 4) 将油状物溶于溶剂中，加入酸，加热回流，至反应完全后，冷却至室温，蒸馏，制得蒸 馏残留物； 5) 将蒸馏残留物溶于溶剂，经碱水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、蒸馏、重结 晶，即得式I化合物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，步骤2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛（TiCl4)、 四溴化钛（TiBr4)、异丙醇钛（11((^〇4)、四氯化锡（511(：1 4)、三氯化铝（41(：13)、三氟化硼 (BF3)的任一种或其组合。
4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，步骤3)中水层用二氯甲烷萃取的次数为2-6 次，优选为3-5次。
5. 根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，步骤4)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、丁醇的任一种或其组合，优选步骤4)中所述的酸选自甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、硫 酸、硝酸、磷酸的任一种或其组合。
6. 根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，步骤5)中所述的溶剂选自乙酸乙酯、醋 酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯的任一种或其组合，优选步骤5)中组成所述碱水溶液的碱 性物质选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠的任一种或其组合，还优 选步骤5)中干燥所用的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种 或其组合，另优选步骤5)中所述的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷 的任一种或其组合，最优选为乙酸乙酯-正己烷（1:1，v/V)。
7. -种替诺福韦环膦酸酯盐(式II)的制备方法，包括下述步骤：将式I化合物、酸和醇 的混合物加热回流至澄清，降温至50°C，过滤，洗涤，制得式II化合物，其中，所述的酸选自 甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇的任一种或其组合；或者， 在权利要求2步骤4)制得的蒸馏残留物中加入酸和醇，加热回流至澄清，降温至50°C， 过滤，洗涤，干燥，制得式II化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢齒酸、氢溴酸、硫 酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
8. -种替诺福韦环膦酸酯盐(式II)的精制方法，包括下述步骤：将待精制的式II化合 物或权利要求7制得的式II化合物溶于溶剂中，加热回流至澄清，降温至50°C，过滤，蒸馏， 干燥，即得式II化合物纯品，其中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其 组合。
9. 替诺福韦环膦酸酯化合物(式I)或其药学上可接受的盐(式II化合物）用于制备抗 病毒药物中的应用，优选所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸 盐、草酸盐的任一种。
10. 根据权利要求9所述的应用，所述病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病 毒的任一种或其组合。
【专利摘要】本发明涉及式Ⅰ所示结构的替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用，式Ⅰ化合物为具有肝靶向性的替诺福韦前体药物，用于治疗乙肝和抗艾滋病毒感染。
【IPC分类】A61K31-675, A61P31-18, C07F9-6574, A61P31-14, A61P31-20
【公开号】CN104710477
【申请号】CN201310688990
【发明人】岳祥军, 钟晓锋, 田磊, 邹春伟, 陈小峰, 王志邦
【申请人】安徽贝克联合制药有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月16日