苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 吉西他滨（gemcitabine, dFdC)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药 物。dFdC是一种细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞，也可以阻止匕期细胞 向S期的进展，从而影响细胞周期重分布，使周期敏感细胞成分增加。在细胞内dFdC历 经一系列的磷酸化，扮演一个竞争脱氧胞苷三磷酸底物，其通过竞争嵌入DNA双链，引 起DNA双链错误识别，从而发挥其独特的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞生长，促使细胞凋亡 (Jordheim LP，Durantel D，Zoulim F，et al. at Rev Drug Discov，2013, 12:447-464)。虽 然dFdC已在临床使用，但其极性较大，跨膜能力较差，从而导致体内生物利用度降低，半 衰期较短；同时其N4位氨基易被脱氨酶降解失活（Moysan E，Basttiat G, Benoit JP. Mol Pharm, 2013, 10:430-444)。因此在dFdC的N4位氨基进行亲脂性修饰有助于提高dFdC脂 溶性和跨膜能力，也降低N4位氨基被脱氨酶降解，改善药物体内生物利用度。
【主权项】
1. 一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物，其特征是：是通式I所示的化合物及其 药学上可接受的盐：
通式I中： COR代表cooch2ch2、cooch2ch2ch2、cooch2ch2ch2ch2、cooch(ch3)ch2ch2、cooch(ch3)CH2、COOCH(CH3)CH2CH2CH2、COOCH2Cecch2、cooch2ch2ch2ch2ch2、cooch2ch2ch2ch2ch2 ch2、cooch2ch2och2ch2、cooch2ch2sch2ch2、
：onhch2ch2、conhch2ch2ch2、 conhch2ch2ch2ch2、conhch2ch2ch2ch2ch2、con(ch3)ch2ch2、con(ch3)ch2ch2ch2、
2. 根据权利要求1所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物，其特征是：通式I中 所示的苯磺酰基呋咱-吉西他滨类衍生物优选自下列化合物： I1:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）乙氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I2:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丙氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I3:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 14:4-((4-((4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁 -2-基）氧 基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 15:4-((4-((4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2_氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4_氧代丁酰基）氧基）-丁-2-炔-1-基） 氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I6:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）戊氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I7:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）己氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I8:4-(2-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）乙氧基）乙氧 基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I9:4-(4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）乙基）苯氧 基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 110:4-(2-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）乙氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 111:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）丙氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 112:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）丁氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 113:4-(2-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2_氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-N-甲基-4-氧代丁酰胺基）乙氧 基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物 114:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）戊氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 115:4-((1-(4-((1-((21?，41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-吡啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）哌啶-4-基） 氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 116:4-((4-(4-((1-((21?，41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）哌嗪-1-基）甲氧 基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 117:4-(4-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶吡啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺）苯乙氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物。
3. -种权利要求1所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物的制备方法，其特征 是：首先苯硫酚（1)在氢氧化钠作用下，加入碳酸钠和氯乙酸的混合溶液，得到化合物（2); 化合物（2)与30 %的过氧化氢反应，以冰醋酸作为溶剂得到化合物（3);然后化合物（3)与 95%的发烟硝酸反应，得到化合物（4);化合物（4)与不同取代基的二醇或醇胺在强碱作用 下，反应得到化合物（5);化合物（5)与丁二酸酐在4-二甲氨基吡啶作用下，反应生成化合 物（6);化合物（7)吉西他滨与叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物 (8);化合物（6)与（8)在N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂和4-二甲氨基吡啶作用下得到化合 物（9);化合物（9)在四丁基氟化铵作用下，脱保护得到通式I化合物； 合成路线如下：
所述缩合剂为：苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)、或者1，3-二 环己基碳二亚胺OCC)、或者1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI)、或者 N，N-二异丙基碳二亚胺（DIC)。
4. 一种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1-2所述的通式I化合物或其药学 上可接受的盐及可接受的载体或辅料的药物组合物。
5. -种权利要求1-2所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物在制备抗肿瘤药物 中的应用。
6. 根据权利要求5所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用，所述肿瘤为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌，脑癌、结肠癌或胃癌。
【专利摘要】本发明公开了一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途，是通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐。根据合理药物设计原理和拼合原理，在保留吉西他滨临床药理活性同时，以吉西他滨为先导化合物，将苯磺酰基呋咱NO供体通过不同连接基团分别偶联到吉西他滨的N4位氨基,合成苯磺酰基呋咱修饰的NO供体型吉西他滨衍生物，获得比吉西他滨抗肿瘤活性更强、生物利用度更好的化合物。
【IPC分类】A61K31-7068, A61P35-00, C07H19-073
【公开号】CN104693257
【申请号】CN201510056861
【发明人】凌勇, 杨宇民, 李祥华, 王成牛, 张海健, 吴园园, 徐启宾, 冯娇
【申请人】南通大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月3日