1-N-取代苄基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及14-取代苄基-64'-取代基-2,3,6,9-四氢-111-[1，4]噁嗪并 [3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属 于药物化合物技术领域。
【背景技术】
[0002] 属于逆转录酶病毒的HIV-1 (人类免疫缺陷性病毒-I型）是引起艾滋病的病毒。 HIV-1病毒细胞入侵宿主细胞可大致分以下4个阶段：第一阶段，HIV-1外膜的gpl20蛋白 特异性地辨认T细胞膜上的⑶4分子，高亲和地与之结合，由此使靶细胞与病毒颗粒紧密接 触。随后gp41介导HIV-1外层脂膜与靶细胞之间发生融合，并将病毒核心颗粒释放进入靶 细胞的胞浆中。第二阶段，入胞后，HIV-1的基因组RNA在病毒逆转录酶作用下，逆向转录 成双链原病毒DNA并以核酸-蛋白复合体的形式转入细胞核内，再在病毒整合酶作用下插 入宿主细胞的染色体DNA中。第三阶段，病毒DNA被宿主细胞的RNA转录成mRNA，并翻译合 成病毒所需的结构蛋白。第四段，RNA与结构蛋白在细胞膜上重新装配新的病毒颗粒，通过 芽生而释放。
[0003] 因此针对HIV感染细胞的4个阶段不同特点，可设计以下几种抗HIV-1药物：1)病 毒与靶细胞结合阻止剂和融合抑制剂；2)病毒逆转录酶抑制剂；3)HIV-1整合酶抑制剂；4) HIV-1蛋白酶抑制剂；5)HIV-1成熟抑制剂。
[0004] 迄今为止，已有25种单一抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美 国FDA批准用于临床。根据作用机制，这25种药物可分为4类。第一类是逆转录酶抑制剂 (包括核苷类和非核苷类共12种，如，齐多夫定（Retrovir，AZT)、拉米夫定（Epivir，3TC)、 司它夫定（Zerit，d4T)、去羟肌苷（Videx)等）；第二类是蛋白酶抑制剂（共10种，如，茚地 那韦（Crixivan，IDV)、利托那韦（Norvir)等）；第三类是阻止HIV-1侵入的抑制剂，该类药 物目前仅两种，一种是2003年FDA批准上市的针对gp41靶标的药物T-20,另一种是2007 年8月FDA批准上市的针对CCR5靶标的新药Selzentry;第四类是整合酶抑制剂，截止至 2013年底，美国食品及药物管理局（FDA)已经批准三个整合酶抑制剂上市。分别是2007年 10月12日批准的Raltegravir，2012年8月27日批准的Elvitegravir和2013年8月12 日批准的Dolutegravir。目前临床上常用的HAART治疗法（高效抗病毒疗法），即使用2 种或3种逆转录酶抑制剂和至少1种蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者 的无症状期。然而，HIV-1基因的变异导致了耐药病毒的出现，已有部分病人使用这种常规 的治疗方案无效。另外，抗病毒药物的一些毒副作用也限制了HAART的应用。由于前两类 药物易诱导HIV耐药，且对人体有较强的毒副作用等，越来越多的患者无法持续地接受这 些抗HIV药物的治疗。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组过程 中必不可少的一种酶，而人体内却没有发现相同功能的酶类似物存在，因此针对整合酶设 计的药物不会破坏健康的细胞，大大降低了药物的毒性。
[0005]目前已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮 酸类及其他抑制剂。其中二酮酸类（包括喹啉酮酸衍生物）是研究最为成功的一类，作用 机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。
[0006]EP2161258(A2)(公开日：2010. 03. 10)公开了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及 整合酶抑制活性。
[0007]W0 2009/089263 (A2)(公开日：2009. 07. 16)公开了一系列的整合酶抑制剂，其中 就包括了喹啉酮酸类化合物。
[0008]在 " I nvestigations on the 4-Quinolone-3-carboxylic Acid Motif.1.Synthesis and Structure-Activity Relationship of a Class of Human Immunodeficiency Virus type llntegrase Inhibitors"（J. Med. Chem.，2008, 51:5125 -5129) -文中报道了 HIV-l整合酶抑制剂喹啉酮酸类化合物的结构与活性的关系。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供14-取代苄基-64'-取代基-2,3,6,9-四氢-111-[1，4]噁 嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应 用。
[0010] 本发明提供了式⑴表示的1-N-取代苄基-6-N'-取代基_2,3,6,9_四 氢-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-1整 合酶抑制剂的应用。
【主权项】
1. 1-N-取代苄基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹 啉-9-酮-8-甲酸类化合物，其特征在于，结构式如下
R1表示苄基或取代苄基，R2表示氢、烷基、羟烷基、取代苄基或羧烷基。
2. 权利要求1所述的1-N-取代苄基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氢-1H-[1，4]噁嗪 并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 将2-氨基-5-硝基苯酚与甲酸、甲酸酐在甲苯中反应，过滤收集不溶物，得到式 (II)表示的2-乙酰氨基-5-硝基苯酚化合物；
(b) 将式（II)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1，2-二溴乙烷，在碳酸钾作用下 反应，得到式（III)表示的N-乙酰基-7-硝基苯并[1，4]噁嗪化合物，
(c) 将式（III)化合物与浓盐酸在乙醇中反应，得到式（IV)表示的7-硝基苯并[1，4] 噁嗪化合物；
(d) 将式（IV)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和取代苄基溴，得到式 (V)表示的N-取代苄基-7-硝基苯并[1，4]噁嗪化合物，
其中，R1表示苄基或取代苄基； (e) 将式（V)化合物与二水合氯化亚锡、浓盐酸在乙醇中反应，反应1~3小时后，加饱 和碳酸氢钠溶液中和，得到式（VI)表示的N-取代苄基-3, 4-二氢苯并[1，4]噁嗪-7-胺 化合物，
其中，R1表示的基团同步骤（d)所述； (f) 以式（VI)表示的N-取代苄基-6-氨基苯并[1，4]噁嗪与以式（VII)表示的乙氧 基亚甲基丙二酸二乙酯在二氧六环中反应，得到式（VIII)表示的（(N-取代苄基-3, 4-二 氢苯并[1，4]噁嗪-7-氨基）亚甲基）丙二酸二乙酯化合物，
其中，R1表示的基团同步骤（d)所述； (g) 将式（VIII)化合物在二苯醚中反应，得到式（IX)表示的1-N-取代苄 基-2, 3, 6, 9-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸乙酯化合物，
其中，R1表示的基团同步骤（d)所述； (h) 将式（IX)化合物与N-取代试剂在碳酸钾的作用下于N，N-二甲基甲酰胺中反应， 得到式（幻表示的14-取代苄基-64'-取代基-2,3,6,9-四氢-111-[1，4]噁嗪并[3,21] 喹啉-9-酮-8-甲酸乙酯化合物，
其中，R1表示的基团同步骤（d)所述； R2来自N-取代试剂，表示氢、烷基、羟烷基、取代苄基或羧烷基； ⑴将式⑴化合物与20%氢氧化钾水溶液在乙醇中反应，得到式⑴表示的1-N-取 代苄基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸化 合物，
3. 根据权利要求2的方法，其特祉在十，步骤（a)反应温度80°C，反应3~4小时后； 步骤（b)式（II)化合物与1，2-二溴乙烷的物质的量比为1: (1. 2~1. 5)，反应温度70~ 80°C，反应时间3~5小时；步骤（c)其中浓盐酸与乙醇的体积比为1:1. 5,反应温度80~ 90°C，反应时间2~3小时；反应温度70~80°C，反应时间3~5小时，步骤（d)反应温度 70~80°C，反应时间3~5小时；步骤（e)式（V)化合物、二水合氯化亚锡与浓盐酸的物 质的量比为1: (2~4) : 10,反应温度70~80°C，反应1~3小时后，加饱和碳酸氢钠溶液 中和；步骤（f)式（VI)化合物与式（VII)化合物的物质的量比为1: (1~1. 2)，反应温度 70~80°C，反应时间2~5小时；（g)反应温度245~250°C，反应时间0. 5~1. 5小时； (h)式（IX)化合物与N-取代试剂的物质的量比为1: (1. 5~4)，反应温度50~90°C，反应 时间4~16小时；（i)其中20%氢氧化钾水溶液与乙醇的体积比为1: (1~1. 5)，反应时 间2~8小时，反应温度80~90°C。
4. 权利要求1所述的1-N-取代苄基-6-N' -取代基-2, 3, 6, 9-四氢-1H-[1，4]噁嗪 并[3, 2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】1-N-取代苄基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和应用，属于药物化合物技术领域。式(I)表示的1-N-取代苄基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和应用。其中，R1表示苄基或取代苄基，R2表示氢、烷基、羟烷基、取代苄基或羧烷基。本发明方法是首先以2-氨基-5-硝基苯酚为原料，经乙酰化保护，亲和取代关环，脱保护，亲和取代引入取代苄基，氯化亚锡还原硝基，缩合，Gould-Jacobs反应关环，亲和取代引入不同取代基，最后水解生成式(I)化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。。
【IPC分类】A61P31-18, C07D498-04
【公开号】CN104693216
【申请号】CN201510134555
【发明人】胡利明, 融杰, 毛志杰, 王雨捷, 曾程初
【申请人】北京工业大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月25日