卤代醇及其衍生物的廉价高效合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及一种卤代醇的合成方法，属于化学 合成领域。
【背景技术】
[0002] 在药物合成中，卤代醇是重要的有机合成子。通过卤代醇，可以方便合成氨基 醇、羟基酸、环氧化合物、氮杂环丙烷等很多在药物合成中广泛使用的中间体，因此发展 高效的卤代醇的合成方法是当前学术界和工业界的热点研究领域之一〇)agani，M.J.; Barda,H.J. ；Benya,T.J. ；Sanders,D.C.Eds.Ulmann'sEncyclopediaofIndustrial Chemistry:BromineCompounds,Wiley-VCH,Weinheim, 2002)。在众多合成卤代醇的方法 中，由于烯烃方便易得，所以通过烯烃的羟卤化反应来合成卤代醇引起了科研工作者的极 大兴趣。传统的合成方法中，需要使用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)这一较为昂贵的试剂，并 且该方法原子经济性差。受到自然界氧化卤代反应的启发（Vaillancourt，F.H. ;Yeh，E.; Vosburg,D.A. ;Garneau_Tsodikova，S. ;Walsh,C.T.Chem.Rev. 2006, 106, 3364)，化学家发 展了氧化羟卤化反应的方法来合成卤代醇，即使用卤化物作为卤源、在外加氧化剂的条件 下，来实现烯烃的羟卤化反应合成卤代醇的方法。但是目前为止，这类氧化羟卤化反应的 条件都比较复杂，通常在反应体系中需要加入卤化物、提供氧源的试剂、氧化剂、添加剂、 溶剂等，有时还需要加入催化剂（Pandit,P. ;Gayen，K.S. ;Khamarui，S. ;Chatterjee，N.; Maiti，D.K.Chem.Commun.2011，47,6933和Dewkar，G.K. ;Narina，S.V. ;Sudalai，A.0rg. Lett. 2003, 5, 4501)，导致这些反应操作困难、原子经济率低、成本较高。鉴于卤代醇的重要 性，因此有必要发展新的氧化卤化策略来实现烯烃的羟卤化反应，为卤代醇的合成提供廉 价高效的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种卤代醇的廉价高效合成方法，该方法通过对烯烃的羟 卤化反应，能够高选择性地得到卤代醇。
[0004] 为了达到上述目的，本发明采用的技术手段为：
[0005] -种卤代醇的合成方法，其特征在于：在有机溶剂中将式I所示的烯烃化合物与 卤化物、亚砜和添加剂混合，通过烯烃的羟卤化反应制得式II所示的卤代醇，
【主权项】
1. 一种卤代醇的合成方法，其特征在于：在有机溶剂中将式I所示的烯烃化合物与卤 化物、亚砜和添加剂混合，通过烯烃的羟卤化反应制得式II所示的卤代醇，
其中#、1?2、1?3、1?4、1? 5和1?6分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、 二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，R1、R2、R3、R4、R5和R6 各自独立存在时可以相同也可以不同；或者R1与R2、#与R3、R2与R4、R3与R4、R5和R6相结 合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、芳杂环或被取 代的芳杂环； M选自氢、锂、钠、钾、铯、铍、镁、興、银、钡、锌、铜、铁、铵基或四烷基铵基； X选自氯、溴或碘； 所述添加剂选自硫酸、磷酸、硝酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三 氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸或对溴苯磺酸中的至少一种； 所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、乙腈、甲苯、苯、氯苯、正己烷、四氢呋喃、1，4-二氧六 环、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或取代的醇类；或者不添加上述溶剂，直接以亚 砜作为溶剂。
2. 根据权利1所述的合成方法，其特征在于A1、R2、R3和R4分别选自以下基团所 组成群组中的一种：（1)氢* ;⑵Ci_6烷基、Ci_3轻烷基；（3)苯基、蔡基、联苯基、苯并唾吩 基、苯并呋喃基；（3)经直链/支链Ci_4烷基、羟烷基C:_3、Ci_3烷氧基或卤素取代的苯基；
以及 (5)R1与R2、R1与R3、R2与R4、R3与R4相结合共同形成茚满基、四氢-1-萘基、苯并环庚基、 色满基或环己基。
3. 根据权利1所述的合成方法，其特征在于：R\R2、R3和R4分别选自氢、 甲基、正戊基、正己基、羟甲基、1-苯基、2-苯基、1-萘基、2-萘基、对甲基苯基、 间甲基苯基、邻甲基苯基、苯乙基、对叔丁基苯基、对溴苯基、对碘苯基、对轻甲 基苯基、对甲氧基苯基、联苯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、
或者R1与R2、R1与R3、R2与R4、R3 ， 与R4相结合共同形成茚满基、四氢-1-萘基、苯并环庚基、色满基或环己基。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R5和R6分别独立选自C:_1(|烷基，苯 基、CV3烷基取代的苯基；或者R5与R6相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、杂环烷基 或被取代的杂环烷基。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R5和R6均为甲基。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为0~150°C，优选为 60。。。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：烯烃化合物（I)与卤化物的摩尔比 为1:1~1:50,优选为1:1. 2 ;烯烃化合物（I)与亚砜的摩尔比为1:0. 5~1:1000,优选为 1:56。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述卤化物为溴化氢或者碘化钠；所 述添加剂为硫酸或者氢溴酸；所述有机溶剂为二甲基亚砜。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：烯烃化合物（I)与添加剂的摩尔比 为 1:0. 5 ~1:50,优选为 1:1. 2。
10. -种羟基叠氮化合物（III)和环氧化合物（IV)的合成方法，其特征在于：按照权 利要求1-9任一项所述的合成方法制得卤代醇，所述卤代醇经过一锅法转化为羟基叠氮化 合物（III)和环氧化合物（IV):
【专利摘要】本发明公开了一种卤代醇的廉价高效合成方法，在有机溶剂中将式I所示的烯烃化合物与卤化物、亚砜和添加剂混合，通过烯烃的羟卤化反应，能够高选择性地制得式II所示的卤代醇，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立存在时可以相同也可以不同；或者R1与R2、R1与R3、R2与R4、R3与R4、R5和R6相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、芳杂环或被取代的芳杂环；M选自氢、锂、钠、钾、铯、铍、镁、钙、锶、钡、锌、铜、铁、铵基或四烷基铵基；X选自氯、溴或碘。
【IPC分类】C07B41-02, C07C247-10, C07D301-26, C07D311-58, C07C33-46, C07D307-80, C07C31-36, C07D209-48, C07J1-00, C07C41-26, C07D303-04, C07C29-64, C07C43-23, C07C35-52, C07C35-48, C07D333-56, C07B43-00, C07D311-22, C07B39-00
【公开号】CN104692987
【申请号】CN201510033063
【发明人】焦宁, 宋颂
【申请人】北京大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年1月22日