阿加曲班中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿加曲班中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿加曲班（Argatroban，化合物1)最早是由日本S菱（Mitsubishi)化学研 究所研制开发的抗血栓药，其商品名为诺保思泰（Novstan)，化学名为（2R，4R)-4-甲 基-1-[N-(化巧-3-甲基-1，2, 3, 4-四氨-8-唾晰賴醜基）精氨醜基]-2-脈巧駿酸， 结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 式I所示阿加曲班中间体的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
其中，Rl为-OH ;或Rl为-
其中R2为酸或无； 取式Π 所示化合物和3-甲基-8-喹啉磺酰氯，在水和醇的混合溶剂中，碱存在下反 应，精制，即得式I所示阿加曲班中间体。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：当R2为酸时，所述酸选自盐酸、氢溴 酸、硫酸或三氟乙酸。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁 醇的任意一种或两种以上的组合。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为无机碱。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述无机碱选自Na2C03、K2C0 3、Li0H、 NaOH、KOH的任意一种或其任意组合。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式II化合物与水的质量体积比为1 : 3~15g/mL，优选为1 : (6~10)g/mL ;式II化合物与醇的质量体积比为1 :5~30g/mL，优 选为 1 : (8 ~25) g/mL。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碱与式II化合物的摩尔比大于0小 于等于5:1 ;优选地，碱与式II化合物的摩尔比大于0小于等于3:1。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应的具体操作如下： 取式II化合物、碱溶于水中，在5°C以下，搅拌加入醇和3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温 下反应，薄层检测至反应完毕。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述精制的具体操作如下： A、R1为-OH时,待反应完毕后,过滤,滤液减压除去醇溶剂后,加入有机溶剂,盐酸调节 pH至3±0. 5,收集有机相，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相，减压除去溶剂后，再加入 二氯甲烷和水，盐酸调节PH至1~2,搅拌，收集固形物，加水溶解后，以氢氧化钠调节pH至 5±1，收集固形物，干燥即可； 或，B、R1为
R2时，待反应完毕后，过滤，滤液减压除去醇溶剂，加入有机溶剂 萃取，收集有机相，减压浓缩得固形物，干燥即可； A项中所述有机溶剂选自THF-二氯甲烷组合溶剂、THF-氯仿组合溶剂、THF-乙酸乙酯 组合溶剂或THF-乙醚组合溶剂；B项中所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：THF与二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或 乙醚的体积比为（3~20) :1。
【专利摘要】本发明提供了式I所示阿加曲班中间体的合成方法。本发明不仅提高了产率（可达95%以上），还同时保证了高化学纯度和光学纯度，避免了手性中心的消旋化。同时，本发明反应溶剂毒性较低，提高了生产过程的安全性。
【IPC分类】C07K5-068, C07D215-36
【公开号】CN104672132
【申请号】CN201310639899
【发明人】傅霖, 宿磊, 陈刚
【申请人】四川科瑞德制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月28日