一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 福沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine,商品名血end)，CAS 号： 265121-04-8,结构式如式IV所不：
[0003]
【主权项】
1. 一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，阿瑞匹坦磷酸二苄酯（II )在路易斯 酸催化下，脱保护基得到福沙匹坦(III)
其中，R独立地任意选自Cl~4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种。
2. 如权利要求1所述的一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，所述的路易斯酸 催化剂选自BCl3、BF 3、AlCl3、FeCl3、NbCl5、Hg(N0 3)2、SnCl2以及镧系元素的三氟甲磺酸盐中 的任意一种或几种。
3. 如权利要求1所述的一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，所述的路易斯酸 催化剂为BCl3或BF 3。
4. 如权利要求1所述的一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，化合物（II)与路 易斯酸催化剂的摩尔比为1: (〇. 1~〇. 35)。
5. -种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，包含如下步骤：以阿瑞匹坦为 (I )起始物，膦酰化后得阿瑞匹坦磷酸二苄酯（II )，经权利要求1-4所述的路易斯酸催 化脱保护基生成福沙匹坦(III)步骤，然后与N-甲基-D-葡糖胺成盐反应即得福沙匹坦二甲 葡胺(IV);如下式所示：
6. 如权利要求5所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，膦酰化所用 膦酰化试剂为如式（V)所示物质：
7. 如权利要求6所述的一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，膦酰化试剂为焦 磷酸四苄酯、焦磷酸四氯苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯 苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁 基苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯一种或几种。
8. 如权利要求6所述的一种合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，膦酰化试剂为焦 磷酸四苄酯。
9. 如权利要求5所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，具体步骤如 下： (1) 在碱性条件下，阿瑞匹坦（I )和膦酰化试剂反应得到阿瑞匹坦磷酸二苄酯（II); (2) 将阿瑞匹坦磷酸二苄酯（II)用溶剂溶解，氮气保护下，滴加催化剂BCl3的二氯甲烷 溶液，脱苄基，得福沙匹坦粗品； (3) 将上述所得到的粗品与N-甲基-D-葡糖胺反应即得福沙匹坦二甲葡胺(IV); 其中，步骤（1)中所述的碱选自六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮 烷锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钾、戊醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、二异 丙基氨基钾、二乙基氨基锂、丁基锂中的一种或几种；步骤（2)所用溶剂选自甲醇，二氯甲 烷，三氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃 中的一种或几种。
10. 如权利要求9所述的一种合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，步骤（3)的 具体过程为将步骤（2)所得到的粗品用甲醇溶解，加入N-甲基-D-葡糖胺搅拌反应0. 5h以 上，继而向其中滴加反溶剂，搅拌析晶，即得福沙匹坦二甲葡胺(IV); 其中，反溶剂任意选自丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，乙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，乙 酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种。
【专利摘要】本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，以阿瑞匹坦为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体，并进一步将中间体水解得到福沙匹坦，进一步地与N-甲基-D-葡糖胺反应，得到福沙匹坦二甲葡胺。本发明提供的方法操作简单，反应条件温和，避免加压氢化，安全有效，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07F9-6558, C07C215-10, C07C213-08
【公开号】CN104650142
【申请号】CN201310600789
【发明人】赵志全, 白文钦, 孙秀玲, 王友国
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月25日