一种奥美沙坦二聚体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉高血压的治疗药物奧美沙坦醋的杂质奧美沙坦二聚 体的合成方法。
[000引【背景技术】： 奧美沙坦醋（Olmesartan Medoxomi I )由日本S a n k y 0( H共公司）和美国化 restLaboratorie s开发,2002年5月W商品名Benicar在美国上市，同年 8月在德国获批准并在10月初上市。
[0003] 奧美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗I高血压 药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可W在一天内有效控制血压， 因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体枯抗剂类药物相比。具有剂量小、起 效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奧美沙坦醋 还可W与其它的降压药同时服用W达到更理想的治疗效果。此外，奧美沙坦对动脉硬化、也 肌服厚、也力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用 目前奧美沙坦醋正逐步取代原有降压药物，随着其大量应用，加强产品质量控制对提 高产品质量有重大意义。奧美沙坦二聚体为奧美沙坦醋的一个主要已知杂质。奧美沙坦二 聚体其结构式为：
【主权项】
1. 一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括以下步骤： (I )向4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
加入甲苯、-20~20°C滴加酰氯，-20~20°C条件下反应1~8h，反应完成后滴加水， 分层，浓缩甲苯层得氯化物；
其中，甲苯、酰氯的加入量分别为4- (1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙 酯啶质量体积比的2~9和1~10,可选的酰氯包括二氯亚砜、乙酰氯和苯甲酰氯； (2)向4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入DMA、氢氧化钠， 室温搅拌2~10h，加入碳酸钾，5~50°C滴加步骤（1)得到氯化物的DM溶液，5~50°C反应 2~20h，冷却后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯，得油状物4- (1-羟基-1-甲基 乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；
其中，4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和碳酸钾、加 入量为与步骤1中所用的4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯质量比 为0. 1~2、0. 1~4和1~3, DMA的加入量分别为4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪 唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比为4~7 ; (3) 向步骤（2)所得油状物加入乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基）-5-(4'_溴甲基联 苯-2-基）四氮唑加热至回流反应5~25h，蒸馏出一半的乙腈，降温析晶，过滤，加入水搅 拌lh，过滤，烘干得固体；
其中，碳酸钾、N-(三苯基甲基）-5-(4'_溴甲基联苯-2-基）四氮唑加入量分别为 4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量比的0. 1~9和1~10,乙 腈加入量为4- (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比的3~11 ; (4) 将步骤（3所得固体加入甲醇、乙酸乙酯、盐酸，5~50°C反应l~5h，用氢氧化钠水溶 液调节ρΗ11~13搅拌反应2~10h，加盐酸调节pH3~4,分层，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异 戊酮重结晶得类白色化合物形态的奥美沙坦二聚体。
【专利摘要】一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括：（Ⅰ）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入甲苯、滴加酰氯，反应后得氯化物；（2）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加DMA、氢氧化钠，搅拌后加碳酸钾，再滴加步骤（1）所得溶液。5~50℃反应冷却后加水和乙酸乙酯萃取得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；（3）所得油状物加乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加热至回流反应，得固体；（4）向所得固体加甲醇、乙酸乙酯、盐酸，反应后调节pH值，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶即得。本发明效果是得到纯度较高的奥美沙坦二聚体，作为已知杂质用于奥美沙坦酯的质量分析，使分析更准确。
【IPC分类】C07D403-14
【公开号】CN104650046
【申请号】CN201510040139
【发明人】阎君, 林子琦, 白冰, 王化录, 曹翠
【申请人】吉林修正药业新药开发有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月27日