一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体是设及沃替西汀原料药及中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] Vortioxetine (见图1)是由丹麦灵北制药公司（Lun化eck)和日本武田药品公司 Clakeda化armaceutical)联合研发的一款用于重度抑郁症（M孤）治疗的药物。该药为5 -町、5 -町和5 - HT 1D受体括抗剂，5 - HT 1A受体激动剂，5 - HT 1没体部分激动剂，5 - HT转 运体抑制剂。该药能够提高大脑特定部位5 -哲色胺神经递质、去甲肾上腺素、多己胺、己酷 胆碱和组胺的水平。临床试验表明，该药物对重度抑郁症是安全有效的。FDA于2013年9 月批准该药物上市。中文译名通常为"沃替西汀"，结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如式A所示的2,4 -二 甲基碘苯、如式B所示的邻溴苯硫酚与如式C所示的I - Boc -哌嗪在适当的钯催化剂、配 体、碱和相转移催化剂催化下，在25~40°C下进行反应，制备化合物II，化合物II经氢溴 酸溶液脱保护，得到如式I所示的氢溴酸沃替西汀； 或者：如式A所示的2,4 -二甲基苯硫酚、如式B所示的邻碘溴苯与如式C所示的1 -Boc -哌嗪在适当的钯催化剂、碱和相转移催化剂催化下，在25~40°C下进行反应，制备化 合物II，化合物II经氢溴酸溶液脱保护，得到如式I所示的氢溴酸沃替西汀； 所述的反应流程为：
2. 如权利要求1所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为双 (二亚苄基丙酮）钯或三（二亚苄基丙酮）二钮，所述钯催化剂的投料摩尔比为〇· 05~ 0. 5〇
3. 如权利要求2所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂的投料 摩尔比为0. 1~0.2。
4. 如权利要求1所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的配体为1，Γ -联萘-2, 2' -双二苯膦、双（2 -二苯基膦）苯醚或三苯基膦，所述配体的投料摩尔比为 0. 05 ~0. 5。
5. 如权利要求4所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的配体为1，Γ -联萘-2, 2' -双二苯膦，投料摩尔比为0. 1~0. 2。
6. 如权利要求1所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的碱为叔丁醇钾 或叔丁醇钠。
7. 如权利要求1所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移催化剂 为18二冠醚二6或四丁基溴化铵，所述的相转移催化剂的投料摩尔比为I. 0~5. 0。
8. 如权利要求7所述氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移催化剂 为18二冠醚二6,投料摩尔比为2. 0~3. 0。
【专利摘要】本发明涉及一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，包括如下步骤：2，4‐二甲基碘苯、邻溴苯硫酚与1‐Boc‐哌嗪在适当的钯催化剂、配体、碱和相转移催化剂催化下，在25～40℃下进行反应，制备化合物II，化合物II经氢溴酸溶液脱保护，得到如式I所示的氢溴酸沃替西汀；或者：2，4‐二甲基苯硫酚、邻碘溴苯与1‐Boc‐哌嗪在适当的钯催化剂、碱和相转移催化剂催化下，在25～40℃下进行反应，制备化合物II，化合物II经氢溴酸溶液脱保护，得到如式I所示的氢溴酸沃替西汀。本发明工艺简洁、反应选择性高、杂质少、纯化压力小且收率高。
【IPC分类】C07D295-096
【公开号】CN104650004
【申请号】CN201510100629
【发明人】杜志博, 王鹤然, 张婧嫄
【申请人】中山万汉医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月6日