秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于具有抗癌活性的药物领域，具体设及秋水仙碱衍生物及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 秋水仙碱（colchicine)是一种S环类的生物碱，由百合科植物秋水仙中提取而 来，目前主要用于治疗急性痛风。秋水仙碱还具有抗肿瘤活性，是目前已知最早的微管蛋白 聚合抑制剂之一，其机理与紫杉醇类似，即与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使 细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。紫杉醇的成功使的秋水仙碱再次得到关注， 因为秋水仙碱具有更好的水溶性，且价格更为低廉。但是秋水仙碱的毒性与活性相当，所W 至今未能应用于抗癌领域。现有的研究结果并不能在降低毒性的同时还能保持活性。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是，提供一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。旨在解决现有 技术中秋水仙碱类药物对细胞毒性较大的技术问题。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0005] 一种秋水仙碱衍生物，其结构如式（I)所示：
[0006]
【主权项】
1. 一种秋水仙碱衍生物，其结构如式（I)所示：
X为氧原子或者硫原子； 札选自氢、C1-C6的烷基或环烷基、卤素取代的C1-C6的烷基或环烷基、C1-C22的饱和 或不饱和酰基； 馬、馬、1?4、1?5分别独立选自（：1-06的烷基或环烷基、卤素取代的(：1-06的烷基或环烷基、 C1-C22的饱和或不饱和酰基。
2. 如权利要求1所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于：所述C1-C6的烷基为直链烷基 或支链烷基。
3. 如权利要求1所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物为：
4. 权利要求1所述的秋水仙碱衍生物的制备方法，该方法的合成路线为：
其中，Rp R2、R3、R4、馬如权利要求1定义； 该制备方法的具体步骤为： (1) 将化合物1溶解在有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯以及4-二甲氨基吡啶，反应完 成后，经过后处理，得到化合物2 ;将化合物2溶解在甲醇溶液中，加入甲醇钠，反应完成后， 经过后处理，得到化合物3 ;将化合物3溶解在三氟乙酸中，脱去保护基，得到化合物4 ;将 化合物4溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理， 得到式（Ia)化合物； (2) 将化合物4以及化合物5溶解在有机溶剂中，加入有机碱，得到化合物6 ;将碳酸钾 的水溶液加入到化合物6的甲醇溶液中，反应完成后，经过后处理，得到化合物7 ;将化合物 7溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式 (Ib)化合物。
5. 权利要求1-3任一项所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
6. 如权利要求5所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于：所述 抗癌药物为抗乳腺癌药物。
7. -种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的秋水仙碱衍生物。
【专利摘要】本发明属于抗癌药物领域，特别涉及秋水仙碱衍生物、其制备方法以及其用于制备治疗癌症的药物的用途。本发明通过在秋水仙碱中引入乙烯基磺酰胺基团获得秋水仙碱衍生物，该秋水仙碱衍生物在保持抗肿瘤活性的同时具有显著降低细胞毒性的效果，因此该秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中具有广阔的应用前景。
【IPC分类】C07C311-11, C07C303-38, A61K31-18, A61P35-00
【公开号】CN104649943
【申请号】CN201510042396
【发明人】姜标, 曹刚, 杨建平
【申请人】中国科学院上海高等研究院
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月28日