一种氟比洛芬酯的制备方法
【专利说明】-种氣比洛芬醒的制备方法 所属技术领域
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体而言涉及氣比洛芬醋的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氣比洛芬醋（Flurbiprofen Axetil)化学名为；（±)2-(2-氣-4-联苯基）丙 酸-1-己醜氧基己醋，分子式；CigHigFCV分子量；330. 4。
[0003] 氣比洛芬醋是一种新型的非留体类抗炎镇痛药，是氣比洛芬的前体药物，是S抑A 批准的首家非留体类祀向镇痛药物。氣比洛芬醋具有一定的亲脂性，其祀向作用和脂溶性 的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可W祀向聚集在手术切口及炎症部位，在駿酸醋酶 作用下迅速水解生成氣比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶（C0幻减少前列腺素合 成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阔值从而发挥超前镇痛作用。研 究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可W消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想 药物，氣比洛芬醋还可减少组织中免疫反应介质缓激肤的升高水平。近年来已广泛应用于 临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。
[0004] 氣比洛芬醋是由日本科研制药株式会社和绿十字株式会社联合开发的，1992年在 日上市，2004年在中国上市。与氣比洛芬相比该药不仅可避免因口服引起的的胃肠道功能 奈乱等不良反应，还具有缩短起效时间、增强药效、使药效持续时间更长等优点。良好的市 场前景引起了很多企业对该品种的关注，加大对该产品研发的力度。
[0005] 目前氣比洛芬醋主要是通过氣比洛芬与1-漠己基己酸醋或者1-氯己基己酸醋通 过一步醋化反应来合成制备的。例如，中国发明专利CN201310079429. X报道了一种由氣比 洛芬与1-漠己酸己基醋合成氣比洛芬醋的方法。中国发明专利CN201210574448.5报道了 一种制备氣比洛芬，后氣比洛芬与1-氯己基己酸醋缩合生成目标化合物氣比洛芬醋的方 法。
[0006] 由于原料氣比洛芬是一种原料药，所W合成成本较高。而不W氣比洛芬为原料，直 接由制备氣比洛芬的中间体经缩合、还原、重氮化团代、Suz址i偶联反应来制备氣比洛芬醋 的方法目前未见国内外相关文献资料及专利报道。
[0007] 在纯化方面由于氣比洛芬醋的性状为液体，无法通过重结晶的方法进行纯化。目 前报道的纯化的方法主要是通过硅胶柱层析、减压蒸觸和分子蒸觸法，但实际操作中减压 蒸觸的温度过高，传热效率低，样品长时间暴露在高温下会导致氣比洛芬醋分解。分子蒸觸 设备价格昂贵，分子蒸觸装置必须保证体系压力达到的高真空度，对材料密封要求较高，且 蒸发面和冷凝面之间的距离要适中，设备加工难度大，造价高，一般企业很难搭建。柱层析 仍然是一个很好的纯化方法，且硅胶经过大极性溶剂纯化处理可W实现循环利用，也不失 为一种纯化液体油状物的好方法。
【发明内容】
[0008] 本发明是对现有的合成氣比洛芬醋方法的一种补充，解决了合成氣比洛芬醋主要 依赖氣比洛芬为原料的的弊端，合成路线短，且最后一步合成氣比洛芬醋的反应w水为溶 剂，相对环保绿色，且操作简单，直接W把碳作为催化剂，无需加入其它配体，优化并丰富了 Suzuki反应的反应条件。制备得到的终产品氣比洛芬醋纯度> 99. 3%。
[0009] 本发明提供了一种新的氣比洛芬醋的合成方法，合成路径如下：
[0010]
【主权项】
1. 一种氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤： (1) 将2-(4-硝基-3-氟苯基）丙酸与无水碳酸钾、1-氯乙基乙酸酯加入到溶剂中，控 温反应5h，加入乙酸乙酯和水，收集有机相，减压浓缩得2-(4-硝基-3-氟苯基）丙酸-1-乙 酰氧基乙酯（中间体I)， (2) 将中间体I用溶剂稀释后，加入10%湿钯碳，通入氢气还原，控温搅拌16h后滤除 钯碳，减压浓缩得2-(4-氨基-3-氟苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯（中间体II)， (3) 向反应器中加入中间体II、水和酸，降温至0~5°C后滴加亚硝酸钠，控温0~ KTC，将其滴加到碘化钾和水的混合溶液中，升温至60~70°C，反应2-3h，降温后用二氯甲 烷、10%硫代硫酸钠提取，得2-(3-氟-4-碘苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯（中间体III)， (4) 将中间体III、苯硼酸、碳酸钾、水依次加入反应器中，加入催化剂，控温反应7-8h， 过滤后用乙酸乙酯萃取，得氟比洛芬酯粗品， (5) 将氟比洛芬酯粗品用正己烷溶解稀释均匀，倒入硅胶柱中进行柱层析，收集流分， 在40~50°C下抽真空除溶残12h，得氟比洛芬酯。
2. 根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中采用2-(4-硝 基-3-氟苯基）丙酸与无水碳酸钾、1-氯乙基乙酸酯的物料比例为1 : 2 : 2;步骤（1)中 反应溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一 种或者一种以上混合溶剂；步骤（1)中反应温度为20~70°C。
3. 根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤（2)中采用10%的湿 钯碳的投料量为8~20% ;步骤（2)中反应溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或者一 种以上混合溶剂；步骤⑵中反应温度为30~70°C ;步骤⑵中压强为0. 3~0. 4MPa。
4. 根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤（3)中加入的酸选自： 苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸中的一种；步骤（3) 中2-(4-氨基-3-氟苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯：亚硝酸钠：碘化钾比例为I : I. 1 : 2。
5. 根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（4)中所用的催化剂选 自：10%湿钯碳、四三苯基膦钯、二（三苯基膦）二氯化钯中的一种；步骤（4)中溶剂为水、 甲醇、乙醇、异丙醇一种或一种以上的混合溶剂；步骤（4)中反应温度为30~50°C ;步骤 (4)中硼酸衍生物为苯硼酸、四苯硼酸钠、硼酸片呐醇酯。
6. 根据权利要求1的氟比洛芬酯精制方法，其特征在于：硅胶重量为氟比洛芬酯粗品 的3-5倍；流动相为正己烷和异丙醚。
【专利摘要】本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法。所述方法包括将2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸与1-氯乙基乙酸酯缩合生成2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其在钯碳催化下加氢还原生成2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，后经重氮化碘代反应得到2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，该中间体在水中以钯碳作为催化剂与苯硼酸进行Suzuki偶联反应得到目标产物氟比洛芬酯粗品，后经硅胶柱层析得到氟比洛芬酯终产品。本发明丰富了氟比洛芬酯的合成方法，合成过程操作简便，环境友好，成本低廉，所得的氟比洛芬酯纯度均在99.3％以上，具有良好的工业应用前景。
【IPC分类】C07C67-56, C07C69-65, C07C67-343
【公开号】CN104649906
【申请号】CN201510023365
【发明人】黄显峰, 毕建伟, 郭凯, 韩江升, 曲华平, 张丽静, 张帅彦
【申请人】山东威高药业股份有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月10日