作为整合素拮抗剂的β氨基酸衍生物的利记博彩app
【专利说明】作为整合素拮抗剂的P氨基酸衍生物
[0001] 优先权要求
[0002] 本申请要求于2012年7月18日提交的美国临时申请号61/673, 058和于2013年 2月13日提交的美国临时申请号61/764, 443的权益，这两个美国临时申请的全部内容均以 引用方式并入本文中。
【背景技术】
[0003]I.技术领域
[0004] 本发明涉及药物、医学和细胞生物学领域。更具体地，本发明涉及可用作整合素受 体拮抗剂的药剂（化合物），所述药剂作为一组介导血管生成和纤维化的病理过程的整合 素的拮抗剂具有特别突出的生物活性。因此，这些化合物可用于药物组合物以及用于通过 抑制或拮抗这些整合素来治疗由所述整合素介导的病况的方法。
[0005]II?相关技术的说明
[0006] 整合素是介导与其它细胞和与细胞外基质的细胞相互作用的整合性胞质膜蛋白 质家族。整合素家族的约1/3成员直接结合含于其同源蛋白质配体的序列内的特定氨基酸 基序，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD)。本领域内已经确定含有RGD序列的肽和模拟RGD 序列的合成小分子化合物能够以不同程度的特异性结合这些整合素受体，并且由此抑制与 正常生理配体的结合（Millard等，2011.)。利用所述药剂进行治疗的生物效应取决于结构 内所反映的固有分子性质，所述分子性质决定了具体的整合素或整合素的组合在机体组织 内在一段时期内受到抑制的程度。
[0007] 许多人类疾病的特征是两种常见的起作用的机理中的任一种或两种：血管生成和 纤维化。结合R⑶的整合素的不同亚群在驱使这两个过程方面具有重要作用，使得对血管 生成和纤维化的同时拮抗需要能够有效地结合若干目标整合素的药剂。这与被特异性地设 计用于结合单个整合素的药剂形成对比，所述药剂由于它们的作用机理受到较大限制而可 能在一些应用中效果较差。
[0008] 已显示在促进血管生成方面具有作用的整合素包括av0 3、av05和a531。 <1￥@3和<1￥0 5最初在角膜或绒毛尿囊（(311〇1^3113111：〇；[(3)模型中分别被描述为由匕?6? 和VEGF诱导的血管生成的介体。最近，来自使用缺少这些整合素的小鼠的研究的数据也 支持1的重要功能作用。整合素a50 1 (还被称为VLA-5)通常被称作'典型的纤连 蛋白受体'，反映了它与这种细胞外基质蛋白质的被充分表征的相互作用。表达a50 1的 细胞结合纤连蛋白中包含第九和第十III型纤连蛋白重复的区域，后者含有对于整合素结 合至关重要的RGD基序。除纤连蛋白以外，a50 1还被报道与包括纤维蛋白原、变性的胶 原蛋白和微纤维蛋白-1在内的其它含有RGD的细胞外基质蛋白质相互作用（Bax等，2003 ; Perdih，2010 ;Suehiro等，2000)。这些配体是细胞作为组织中的伤口愈合反应的一部分铺 设的临时基质的组成部分。这一反应的关键组成部分是有益于急性损伤的愈合但在许多疾 病背景下可能有害的血管生成（新血管形成）和纤维化（瘢痕形成）。
[0009] 结合R⑶的整合素的拮抗剂应当可用于治疗具有血管生成或纤维化作为其病理 的主要部分的人类疾病。具体地说，a50 1在血管生成中的重要作用受到众多研究的支 持。例如，缺少这一整合素的小鼠在第10到11天展现胚胎致死，具有包括胚胎脉管系统和 胚胎外脉管系统两者的缺陷的表型（￥8叩等，1993)。例如&?6?、11-8、了6?0和了即〇等血 管生成细胞因子在体外和体内上调内皮细胞上的a50 1表达，并且免疫组织化学在来自 不同类型的人类肿瘤活检物和动物的异种移植肿瘤的血管中显示a5 3 1染色和纤连蛋白 染色两者的协调增加（Collo, 1999 ;Kim等，2000)。特异性地抑制a50 1的单克隆抗体和 已被描述为a50 1抑制剂的化合物在多个实验模型中显著地减少血管生成（Kim等，2000 ; Bhaskar等，2007;Livant等，2000;Zahn等，2009)。
[0010] 由于a50 1表达并不局限于内皮，所以除血管生成以外，它还具有其它功能作 用。它在许多细胞类型中以不同程度表达，所述细胞类型包括成纤维细胞、造血和免疫细 胞、平滑肌细胞、上皮细胞和肿瘤细胞。已表明肿瘤细胞上的表达与肿瘤生长和转移的进展 有关（Adachi等，2000 ;Blas6 等，1995;Danen等，1994 ;Edward，1995)。在人类成纤维细胞 中，a50 1促进运动性和存活（Lobert等，2010)。在胰腺星形细胞中，它与结缔组织生长 因子相互作用以刺激粘附、迁移和纤维发生（68〇和131^881:〇〇1^，2006)。已显不，对（153 1 的药理性拮抗抑制人类视网膜上皮细胞在体外的附着、迁移和增殖，并且在经玻璃体内对 具有视网膜脱离的兔施用时减少了视网膜细胞的增殖和瘢痕形成（Li等，2009 ;Zahn等， 2010)。
[0011] 已表明av家族的多种结合R⑶的整合素与促进潜在促纤维化细胞因子TGF@的 生物活化有关。这是通过结合潜在相关肽（LAP)介导的，特别是通过av0 6和av0 8介 导的，而且还通过av0 1、av03和a 5介导。这些整合素相互作用全部决定性地取决 于含于LAP中的氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD)。实际上，在RGD序列中含 有突变的小鼠不能进行细胞因子活化并且模拟无TGFP小鼠的表型。预期同时抑制具有活 化TGFP的潜力的多种整合素可能在预防或治疗众多纤维化病况方面具有特别实用性。另 外，所述广谱整合素拮抗剂可特别用于同时调节血管生成与纤维化两者。
【发明内容】
[0012] 本公开提供新颖的整合素受体拮抗剂、药物组合物和它们的制造方法以及它们的 使用方法。
[0013] 在一些方面，本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体：
[0014]
【主权项】
1. 一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体：
1^是 _H 或-F ; 馬是_H、-OH、-NH2、_F、-CN或烷氧基(c< 8)，其中如果1^是-F，那么1^是-H或-F ;并 且 m 是 0_3 ; A是C-R〃或N，其中： R"是-H、-OH、-CO2R1、-C ( = 0) R2或-N (R 丨）（C = 0) R3或 烷氧基醜氧基?α?、烷基氣基-烷基氣基或任何所述基团的被取代 形式，其中： 札是_11、烷基（。<8)或被取代的烷基（。<8); R2是烷基氨基（。<8)、二烷基氨基(。< 8)、杂环烷基(。<8)、杂芳基(。< 8)或任何所述基团的 被取代形式； R3是烷基（。<8)、芳基(。< 8)、芳烷基(。<8)、杂芳基(。< 8)、杂环烷基(。<8)或任何所述基团 的被取代形式； R'是-H、烷基8)或被取代的烷基8); X是： 氢、卤代或氰基； (0^12)'???? (6^12)'^? (0^12)'???? (0^12)'??? 基(M12)、酰氧基(M12)或任何所述基团的被取代形式； -(CH2)n- -CO2-烷基（c<6)，其中，η' 是 0-3;
&和R 5各自独立地为烷基8)、被取代的烷基< 8)或-CH 20-烷基8); R6是-OH、-CN、-NH 2、-CF3、-CF2H、-CH2F、-⑶疋、-CT 2-烷基（c 矣 8)、-C ( = 0) NH2、-CH20H、-CH2O-烷基或烷氧基（c< 8)，前提条件是若&和R 5各自为-CF 3,那么R6 是H3H、烷氧基< 8)或-NH 2;
其中η是1或2并且X^-H或烷基（c<8);或 其中： Ar是共价键，由此形成环丙焼环、-CF2-、-〇-、焼二基_6)或烷氧基二基 （c^8);并且 尺7是-〇!1、-〇队-順2、-〇)2!1、-〇)2-烷基（。€ 8)、-(：( = 0)順2、-〇卩3、-〇卩2!1、-〇1#、-〇120!1、-CH 2O-烷基、烷基或烷氧基< 8); Y是： 叔丁基、新戊基、降冰片基或金刚烷基；
馬和R 9各自独立地为烷基M8)、被取代的烷基(。⑶或-CH 20_烷基^8); R10是-OH、-CN、-NH 2、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C0 2H、-CO2-烷基（G $ 8)、-C( = 0) NH2、-CH20H、-CH2O-烷基(^8)或烷氧基，前提条件是若馬和R 9各自为-CF 3,那么R10 是H3H、烷氧基(。<8)或-NH 2;
其中η〃是1或2并且-H或烷基（％8);或 中： A〃是共价键，由此形成环丙焼环、-〇-、_CF2-、焼二基或烷氧基二基并且 R11 是-〇1-〇队-順2、-(：02!1、-(：02-烷基(。€ 8)、-(：( = 0)順2、-〇卩3、-〇卩2!1、-〇1丨、-〇120!1、 -CH 2O-烷基、烷基或烷氧基< 8); L是氢、羟基或烷氧基(。<8);并且 Z是氢、氟或羟基并且连接到碳原子2或6 ; 前提条件是如果W是P
那么X和Y各自不均为叔丁基；进一步的前 提条件是如果W是^
A是C-OH、Z是氢并且X是溴代或碘代，那么Y不是叔丁基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物进一步被定义为：
或其药学上可接受的盐或 互变异构体， 其中：
1^是 _H 或-F ; 馬是_H、-OH、-NH2、_F、-CN或烷氧基(c< 8)，其中如果1^是-F，那么1^是-H或-F ;并 且 m 是 0_3 ; A是C-R〃或N，其中： R"是-H、-OH、-CO2R1、-C ( = 0) R2或-N (R 丨）（C = 0) R3或 烷氧基醜氧基?α?、烷基氣基-烷基氣基或任何所述基团的被取代 形式，其中： 札是_11、烷基（。<8)或被取代的烷基（。<8); R2是烷基氨基（。<8)、二烷基氨基(。< 8)、杂环烷基(。<8)、杂芳基(。< 8)或任何所述基团的 被取代形式； R3是烷基（。<8)、芳基(。< 8)、芳烷基(。<8)、杂芳基(。< 8)、杂环烷基(。<8)或任何所述基团 的被取代形式； R'是-Η、烷基8)或被取代的烷基8); X是： 氢、卤代或氰基； (0^12)'???? (6^12)'^? (0^12)'???? (0^12)'??? 基(M12)、酰氧基(M12)或任何所述基团的被取代形式； -(CH2)n- -CO2-烷基（c<6)，其中，η' 是 0-3;
&和1?5各自独立地为烷基（。<8)或被取代的烷基 （。<8); &是-OH、-CN、-NH 2、-CF3、-CF2H、-C02H、-CO 2-烷基（Κ 8)、-C ( = 0) NH2、-CH2OH 或烷氧 基^ 8)，前提条件是若&和R 5各自为CF 3，那么&是OH ;
1其中η是1或2 ;或 是共价键，由此形成环丙烷环、烧二基(。<6>或烷氧基-基并且 R7是 _〇H、-CN、-NH 2、-C02H、-CO2-烷基 < 8)、-C ( = 0) NH2、-CF3、-CF2H 或烷氧基 矣 8); Y是： 叔丁基、新戊基、降冰片基或金刚烷基；
馬和1?9各自独立地为烷基 （。<8)或被取代的烷基（。<8); R1。是-OH、-CN、-NH 2、-CF3、-CF2H、-C02H、-CO 2-烷基 < 8)、-C (