非诺贝特酸胆碱盐晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种非诺贝特酸胆碱盐的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 非诺贝酸胆碱盐（cholinefenofibrate)，CAS号：856676-23_8,其胶囊剂（雅培 公司，商品名Trilipix)于2008年在美国上市。非诺贝酸胆碱盐是非诺贝特在体内的代谢 产物非诺贝酸（fenofibricacid)和胆碱结合形成的复盐，在碱性条件下溶解度明显高于 非诺贝特。非诺贝酸胆碱盐可降低体内低密度脂蛋白（LDL)和甘油三酯水平，增加高密度 脂蛋白（HDL)水平，也可与其它汀类药物合用以改善高血脂症状。现有非诺贝酸胆碱盐稳 定性及生物利用度较差，不能满足日益增长的市场需要，而到目前为止，也未有盐酸右哌甲 酯的晶型报道。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种非诺贝特酸胆碱盐晶型及其制备方法，所述新晶型稳定性好， 其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
[0004] 为解决上述问题，本发明采用以下技术方案： 设计一种非诺贝特酸胆碱盐晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征 峰 7. 161、5. 555、4. 772、4. 692、4. 609、4. 438、4. 201、3. 696、3. 576、3. 411、2. 984、2. 783。 [0005] 优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰9. 225、6. 402、 6. 159、5. 190、5. 069、4. 318、3. 784。
[0006] 优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
[0007] 优选的，所述晶型的差热/热重分析图谱如附图2所示。
[0008] 本发明还设计一种上述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法，将非诺贝特酸胆碱盐 粗品或其晶型溶于异丙醇、水混合溶剂中，再进行析晶得到所述晶型。
[0009] 优选的，所述混合溶剂中水的体积百分比为10~20%。
[0010] 更优选的，所述混合溶剂中水的体积百分比为15%。
[0011] 更优选的，将非诺贝特酸胆碱盐粗品或其它晶型溶于异丙醇、水混合溶剂，搅拌升 温至回流，再保温搅拌至完全溶解，加入非诺贝酸胆碱盐粗品或其它晶型质量1%的活性 炭，保温搅拌脱色30min后，趁热过滤，将滤液降温至室温，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼 用异丙醇淋洗，收集固体，50°C真空干燥24h，即得。
[0012] 本发明的积极有益效果： 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著 不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得 尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。本发明非诺贝特 酸胆碱盐晶型稳定性好，生物利用度高，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药 生产。
【附图说明】
[0013]图1为本发明非诺贝特酸胆碱盐晶型的X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0014]图2为本发明非诺贝特酸胆碱盐晶型的差热/热重分析（DSC/TG)图谱。
【具体实施方式】
[0015] 以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实 施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0016] 本发明以下实施例中所用到的非诺贝特酸胆碱盐粗品，可通过市购也可通过以下 方法制备： (1) 4-氯-4' -羟基二苯甲酮的合成：称取60g无水三氯化铝、180mL氯苯和18g苯甲 醚加入到250mL三口反应瓶中，降温至50°C以下，将30g酰氯滴入反应体系，使内温不超 过60°C，约30min滴毕，加热至回流，搅拌5h，TLC点板监测，反应结束。降温，将体系倒入 500mL冷水中水解，剧烈搅拌进行分散，抽滤，滤饼用水洗涤至滤液pH中性，抽干，得浅棕褐 色粉末，用5倍重量的异丙醇加热至50~80°C溶解，lwt%活性炭脱色30min，热滤，冷却至 20~25°C结晶，过滤，收集固体，50°C鼓风干燥3h，得到类白色固体4-氯-4'-羟基二苯甲 酮； (2) 非诺贝特酸的合成：将30g4-氯-4'-羟基二苯甲酮加入500mL三口瓶，加300mL 丙酮溶解，搅拌下加入15g氢氧化钠，1. 5gTEBA，升温至回流，搅拌2h，降温至30°C，将15g 氯仿溶于75mL丙酮中，滴入反应体系，升温至回流，搅拌3h，TLC点板监控反应，反应完全， 降温至室温，浓缩，加入约10倍的水，乙酸乙酯萃取，留水相，加入3g活性炭加热至回流脱 色30min，热过滤，滤液降温至30°C，调pH=3,继续搅拌lh，过滤，水洗滤饼，收集60~70°C 鼓风干燥l〇h，得非诺贝特酸粗品，黄色固体粉末。将所得粗品，加入10倍量的甲苯，加热回 流至全溶，保温30min，自然降温至室温，搅拌过夜，析晶，过滤，得菲诺贝特酸，为类白色粉 末。
[0017] (3)非诺贝特酸胆碱盐粗品的合成：15g菲诺贝特酸和150mL异丙醇加入到500mL 三口瓶中，加热至50°C，溶清。将14. 3g的40%胆碱溶液加入到45mL异丙醇中稀释，滴入到 反应体系中，滴毕，65°C保温0. 5h，自然冷却至25°C，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼用异丙 醇淋洗，收集滤饼，50°C真空干燥24h，得到非诺贝特酸胆碱盐粗品。
[0018] 实施例1 非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备：将非诺贝特酸胆碱盐粗品溶于异丙醇、水(体积比 85:15)混合溶剂，加入到反应瓶中，搅拌升温至回流，保温搅拌至完全溶解，加入非诺贝酸 胆碱盐粗品或其它晶型质量1%的活性炭，保温搅拌脱色30min后，趁热过滤，将滤液降温至 25°C，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，收集固体，50°C真空干燥24h，得到非诺 贝酸胆碱盐精品-白色结晶；其X-射线粉末衍射（XRPD)图谱如图1所示，其差热/热重 分析（DSC/TG)图谱如图 2 所示，屯-匪1? (D20,400MHz)S:7. 386 (d，J=8. 8Hz，2H)，7. 292 (d，J=8.4Hz，2H)，7.112 (d，J=8. 8Hz，2H)，6.714 (d，J=8.8Hz，2H)，3. 866-3. 905 (m，2H)， 3.329-3.354 (m，2H)，3.027 (s，9H)，1.419 (s，6H)。
[0019] 按照《中国药典》2010年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求测试了 非诺贝酸胆碱盐新晶型的稳定性。（温度40°C±2°C、相对湿度75%±5%)，将本实施例所得 在第1、2、3、6个月末取样，进行检验，外观、熔点、pH值、溶液颜色和澄清度，以及干燥失重、 有关物质和含量均超出质量标准。表明本发明非诺贝特酸胆碱盐晶型，晶型稳定性良好，适 于用于药物。
[0020] 表1药物稳定性试验结果
【主权项】
1. 一种非诺贝特酸胆碱盐晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以 下 d 值有特征峰 7. 161、5. 555、4. 772、4. 692、4. 609、4. 438、4. 201、3. 696、3. 576、3. 411、 2. 984、2. 783。
2. 根据权利要求1所述的非诺贝特酸胆碱盐晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉 末衍射图谱还在以下 d 值有特征峰 9. 225、6. 402、6. 159、5. 190、5. 069、4. 318、3. 784。
3. 根据权利要求2所述的非诺贝特酸胆碱盐晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉 末衍射图谱如附图1所示。
4. 根据权利要求2所述的非诺贝特酸胆碱盐晶型，其特征在于：所述晶型的差热/热 重分析图谱如附图2所示。
5. -种权利要求1~4任一项所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法，其特征在于： 将非诺贝特酸胆碱盐粗品或其晶型溶于异丙醇、水混合溶剂中，再进行析晶得到所述晶型。
6. 根据权利要求5所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶 剂中水的体积百分比为10~20%。
7. 根据权利要求6所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶 剂中水的体积百分比为15%。
8. 根据权利要求7所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法，其特征在于：将非诺贝特 酸胆碱盐粗品或其它晶型溶于异丙醇、水混合溶剂，搅拌升温至回流，再保温搅拌至完全溶 解，加入非诺贝酸胆碱盐粗品或其它晶型质量1%的活性炭，保温搅拌脱色30min后，趁热过 滤，将滤液降温至室温，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，收集固体，50°C真空 干燥24h，即得。
【专利摘要】本发明属于制药领域，具体涉及一种非诺贝特酸胆碱盐的新晶型及其制备方法。所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰7.161、5.555、4.772、4.692、4.609、4.438、4.201、3.696、3.576、3.411、2.984、2.783。所述非诺贝特酸胆碱盐晶型的制备方法为：将非诺贝特酸胆碱盐粗品或其晶型溶于异丙醇、水混合溶剂中，再进行析晶得到所述晶型。该非诺贝特酸胆碱盐晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
【IPC分类】C07C215-40, C07C213-10, C07C67-52, C07C69-708
【公开号】CN104628564
【申请号】CN201510071729
【发明人】牛冰, 刘杰, 李世文
【申请人】河南中帅医药科技股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月11日