化学方法
【专利说明】化学方法 发明领域
[0001] 本发明涉及宪地溴按（umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备宪地溴 按（umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 2005年4月 27 日提交的国际专利公开号TO 2005/104745(Glaxo Group Limited) 公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO 2005/104745公开了式（I)的4-[羟基 (二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基）氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物，以 及制备这种化合物的方法（实施例84):
[0004]
【主权项】
1. 制备芜地溴铵的方法，所述方法包括： a) 使式（II)的（(2-溴乙氧基）甲基）苯
与式（III)的二苯基（奎宁环-4-基）甲醇
在沸点高于大约90°C的偶极非质子溶剂中，或在沸点高于大约80°C的醇中反应；和任 选地 b) 将步骤（a)的产物重结晶。
2. 按照权利要求1的方法，其中所述醇是正丙醇。
3. 按照权利要求1的方法，其中所述偶极非质子溶剂是DMF、DMA、DMSO或NMP。
4. 按照权利要求1至3中的任一项的方法，其中在正丙醇水溶液中进行重结晶。
5. 按照权利要求4的方法，其中水与正丙醇的比例是2至1。
6. 按照权利要求1至5中的任一项的方法，其中式（III)的化合物通过这样的方法来 制备：所述方法包括使在二丁醚中的苯基锂与式（IV)的化合物在合适的溶剂中反应，
其中&是Ch烷基、芳基或苄基。
7. 按照权利要求6的方法，其中所述溶剂是甲苯。
8. 按照权利要求6或7的方法，其中式（IV)的化合物通过这样的方法来制备：所述方 法包括使式（V)的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适溶剂中反应
其中&是C:_6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。
9. 按照权利要求8的方法，其中Y是-OTs、-OMs、-OTf、C1或Br。
10. 按照权利要求9的方法，其中Y是Cl。
11. 按照权利要求8至10中的任一项的方法，其中所述溶剂是甲苯。
12. 按照权利要求8至11中的任一项的方法，其中所述碱是KHMDS。
13. 按照权利要求8或12中的任一项的方法，其中式（V)的化合物通过这样的方法来 制备：所述方法包括： a) 在合适的碱的存在下，使式（VI)的化合物
其中&是Ch烷基、芳基或苄基，
与式（VII)的化合物反应， 其中X是尚去基团；和 b) 用合适的试剂将步骤（a)的产物转化为式（V)的化合物。
14. 按照权利要求13的方法，其中X是C1或Br。
15. 按照权利要求13或14的方法，其中步骤（b)中的试剂选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺 酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。
16. 按照权利要求15的方法，其中步骤（b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、 甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。
17. 按照权利要求15或16的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。
18. 按照权利要求13至17中的任一项的方法，其中步骤（a)和（b)是在合适的溶剂中 进行的。
19. 按照权利要求18的方法，其中所述溶剂是甲苯。
20. 按照权利要求13至19中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。
21. 按照权利要求5至20中的任一项的方法，其中1^是乙基。
22. 制备式（V)的化合物的方法 所述方法包括： a)在合适的碱的存在下，使式（VI)的化合物 其中&是Ch烷基、芳基或苄
与式（VII)的化合物反应， 其中X是尚去基团；和
b)用合适的试剂将步骤（a)的产物转化为式（V)的化合物。
23. 按照权利要求22的方法，其中R:是乙基。
24. 按照权利要求22或23的方法，其中X是C1或Br。
25. 按照权利要求22至24中的任一项的方法，其中步骤（b)中的试剂选自亚硫酰氯、 磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。
26. 按照权利要求25的方法，其中步骤（b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、 甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。
27. 按照权利要求26的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。
28. 按照权利要求22至27中的任一项的方法，其中步骤（a)和（b)是在合适的溶剂中 进行的。
29. 按照权利要求28的方法，其中所述溶剂是甲苯。
30. 按照权利要求22至29中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。
【专利摘要】本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。
【IPC分类】C07D453-02
【公开号】CN104619706
【申请号】CN201380043392
【发明人】F·霍斯纳, J·B·斯特拉钱
【申请人】葛兰素集团有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年8月14日
【公告号】CA2881935A1, EP2885298A1, US20150232423, WO2014027045A1