一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(ii)配合物及合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配 合物及合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，据世界卫生组织（WHO)统计， 预计2015年全年死亡人数达到900万人（司玉昌，等。武警医学院学报，2006,15(1): 64-65)，其致死率大约占所有疾病死亡率的第二位，超过20 %以上，仅次于心脏血管疾病。 由于各个国家工业规模的不断扩大和环境污染等因素的影响，癌症发生率快速增长趋势， 因此，开发出一类或多种新型抗癌药物是医药领域的重大战略和热点方向之一。
[0003] 自1967年美国密执安州立大学教授RosenbergB.和CampV.发现顺式二氯二氨 合铂（简称顺铂）具有抗癌活性以来（Rosenberg,B.;etal.Nature,I%5, 2〇5:698-699.)， 铂类金属抗癌药物的合成应用和研宄得到了迅速的发展，开辟了金属配合物抗癌药物研宄 的新领域。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对如卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽 癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等在内的多种癌症类型具有良好的治愈效果，由此，顺 铂成为癌症治疗中化疗不可缺少的药物。但是，近年来，在顺铂在临床治疗过程中伴随着较 严重的毒性、耐药性和胃肠道反应等副作用、加上顺铂存在水溶性低，其临床应用受到明显 限制；就这样驱使了如卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等毒性或耐药性更小的药物进入临床研 宄阶段。值得我们关注的是，铂类配合物拥有自身独特的优势，如引发DNA结构或功能的改 变，到目前为止这种特性是任何有机药物无法超越。因此，功能化、靶向性、高选择性的铂 类抗肿瘤药物的设计将是创新药物的一个研宄方向、研宄理念和研宄热点（Bowen,M.L.;et al.DaltonTrans.，2009, 9928-9236.)，并带动了无机药物化学的研宄。目前，以三联吡啶 的衍生物作为配体的铂配合物的抗肿瘤活性仍属空白。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种新的以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配 合物，以及它的合成方法和应用。
[0005] 本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配合物即三氯?四（二甲基亚 砜）合铂（II)化（一氯?一（4' -(1-奈基）-2, 2'，2"，6' -三联吡啶）合铂（II))，其结 构式如下式（I)所示：
[0006]
【主权项】
1. 一种以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配合物，其结构式如下式（I)所示：
2. 权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配合物的合成方法，其特征在 于：取如下述式（II)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亚砜）合铂（II)，溶 解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、 乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂中，水占的体积比为 2 ?40%〇
4. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤： 1) 取如下述式（II)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亚砜）合铂（II)， 溶解于极性溶剂中，得到混合溶液； 2) 所得混合溶液置于20°C至极性溶剂的回流温度范围内反应； 3) 将所得反应物浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物。
5. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤： a) 取如下述式（II)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亚砜）合铂（II)， 溶解于极性溶剂中，得到混合溶液； b) 所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于45?135°C条件下反 应，得到目标产物。
6. 权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配合物在制备抗肿瘤药物中 的应用。
7. 以权利要求1所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂（II)配合物为活性成分制备的 抗肿瘤药物。
【专利摘要】本发明公开了一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物及合成方法和应用。所述的配合物如下式(Ⅰ)所示，其合成方法为：取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其体外抗肿瘤活性优于与配体，与顺铂相比也表现出一定优势，而且其对正常肝细胞HL-7702毒性非常更小(59.14±1.27μM)，显示出良好的选择性，有望用于各种抗肿瘤药物的制备；
【IPC分类】C07F15-00, A61P35-00
【公开号】CN104610373
【申请号】CN201510081161
【发明人】金俊飞, 黎玉兰, 何松青
【申请人】桂林医学院附属医院
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月13日